Natriumkanavan silmukointi sydämen vajaatoimintatutkimuksessa (SOCS-HEFT) tulevaisuuden tutkimus

Tieteellinen tausta ja merkitys Johdanto

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) on suuri terveydenhuollon huolenaihe Yhdysvalloissa. On arvioitu, että noin 5 miljoonalla potilaalla Yhdysvalloissa on CHF, ja lähes 550 000 ihmisellä diagnosoidaan tämä sairaus vuosittain. Tiedetään, että äkillistä sydänkuolemaa esiintyy useammin rakenteellisen sydänsairauden taustalla. Lisäksi äkillisen sydänkuoleman riski on 6–9 kertaa suurempi sydämen vajaatoimintapopulaatiossa, ja sydämen rytmihäiriöt ovat ehkä yleisin kuolinsyy CHF-potilailla. Tällä hetkellä sekä American College of Cardiology että American Heart Association tukevat implantoitavien kardioverteri-defibrillaattorien (ICD) sijoittamista potilaille, joilla on iskeeminen kardiomyopatia, kohtuullinen elinajanodote ja alentunut ejektiofraktio alle 40 % (luokka I, todisteiden taso A). . Lisäksi ICD:n asettamista suositellaan ei-iskeemisen kardiomyopatian potilaille, jotka täyttävät samanlaiset vaatimukset ja ejektiofraktio on alle 35 % (luokka I, todisteiden taso B). Huolimatta näistä suosituksista äkillisen kuoleman ensisijaiseksi ehkäisemiseksi ICD-istutuksella, yli puolet laitetta saavista potilaista ei todennäköisesti koe rytmihäiriöitä, jotka edellyttävät ICD-hoidon antamista. ICD-laitteet maksavat keskimäärin 20 000–50 000 dollaria ilman käyttö- ja seurantakuluja. Tällä hetkellä äkillisen sydänkuoleman riskikerrostuminen ja ICD-sijoituksen tarve riippuvat olennaisesti vasemman kammion ejektiofraktion arvioinnista. Muita riskin kerrostamiseen käytettyjä menetelmiä ovat signaalin keskiarvoinen elektrokardiogrammi (EKG) ja toinen elektrokardiografinen tekniikka, joka tunnetaan nimellä T-aallon alternans. Vaikka nämä menetelmät ovat FDA:n hyväksymiä sydänkuoleman riskien ennustamiseen, tällaisia ​​tekniikoita ei käytetä laajalti Yhdysvalloissa, kun otetaan huomioon niiden toteuttamiseen tarvittavat laitteet ja henkilöstökustannukset. Siten vaihtoehtoinen testaus sydämen äkillisen kuoleman kehittymisen riskin arvioimiseksi sydämen vajaatoimintapopulaatiossa on toivottavaa.

Natriumkanavien ja SCN5A-geenin rooli

Sydämen jänniteohjattu natrium (Na+) -kanava, SCN5A, on tärkein sähkövirtaa tuottava kanava sydänlihaksessa ja se on monien rytmihäiriölääkkeiden kohteena. Sydämen Na+-kanavan puutteellinen ilmentyminen johtaa lisääntyneeseen rytmihäiriöriskiin, mikä on osoituksena äkillisestä kuolemasta Brugadan oireyhtymässä. SCN5A-mutaatiot on myös liitetty perinnölliseen pitkän QT-oireyhtymään, joka voi johtaa kuolemaan johtavien rytmihäiriöiden, kuten kammiovärinän ja torsades de pointesin, kehittymiseen. Lisäksi SCN5A-geenin mutaatioiden on myös ehdotettu olevan olemassa ja ne lisäävät lääkkeiden aiheuttamien rytmihäiriöiden riskiä.

Tämän tetrodotoksiinille epäherkän natriumkanavan roolia sairaustiloissa on tehty monia tutkimuksia. On osoitettu, että mutatoidut natriumkanavat laajentuneessa kardiomyopatiassa voivat toimia eri tavalla pääasiallisen Na+-kanavan spesifisen mutaatiotyypin mukaan. Erityisesti Nguyen et al ovat osoittaneet, että nämä mutaatiot voivat johtaa muutoksiin fysiologisessa toiminnassa, kuten hitaampiin toimintapotentiaaliin nousuaikaan, lisääntyneeseen myöhäiseen natriumvirtaan vakaan tilan aikana tai heikentyneeseen inaktivaatioon. Muita mutaatioita SCN5A-geenissä on yhdistetty Na+-kanavan inaktivaation jänniteriippuvuuden muutoksiin potilailla, joilla on idiopaattinen kammiovärinä. Aikaisemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että myöhäisten natriumvirtojen vähentynyt inaktivaatio voi edistää toimintapotentiaalin pidentymistä. Erilaisen SCN5A-geenin poikkeavuuden on osoitettu johtavan natriumvirran tiheyden vähenemiseen ja positiiviseen muutokseen solukalvon puoleen maksimiaktivaatiopotentiaaliin. Siksi Na+-kanavan mutaatiot voivat aiheuttaa muuttunutta kanavan käyttäytymistä ja rytmihäiriöitä.

Aiempi tutkimus osoitti, että natriumin käsittelyn häiriöt voivat aiheuttaa muutoksia kalsiumin homeostaasissa Na+/Ca2+-vaihtimen vaikutuksesta. Kaiken kaikkiaan tällaiset muutokset natriumvirrassa (INa) vaikuttavat todennäköisesti merkittävästi rytmihäiriöihin sydänlihaksen vajaatoiminnan yhteydessä.

Genomitasolla tutkimus on keskittynyt SCN5A-geenimutaatioiden rooliin rytmihäiriöiden synnyssä. Siitä huolimatta tutkijat ovat äskettäin kuvanneet Na+-kanavan lähetti-RNA:ssa (mRNA) hankittuja puutteita, jotka johtavat vähentyneeseen Na+-virtaan ja joita esiintyy vain vajaatoiminnassa. Kolme 3'-terminaalista SCN5A-mRNA:n silmukointivarianttia tunnistettiin ja karakterisoitiin ihmisen sydämen kammioiden vajaatoiminnassa. Lisämittaukset viittasivat siihen, että katkaisumutantit voivat aiheuttaa riittävän vakavia sähköisiä poikkeavuuksia edistääkseen rytmihäiriöriskiä. Lisäksi tutkijat osoittivat, että lymfosyytit prosessoivat natriumkanavia samalla tavalla kuin kardiomyosyytit. Siten lymfosyyttien SCN5A-mRNA:n prosessointi voi toimia korvikemarkkerina SCN5A:n toiminnan arvioimiseksi sydämen tasolla ja voi korreloida rytmihäiriöriskin kanssa korkean riskin populaatioissa. Tämä tutkimus määrittää, ennustavatko SCN5A-varianttitasot sopivia ICD-hoitoja potilailla, joilla on vasta implantoitu ICD.