심부전 시험(SOCS-HEFT) 전향적 연구에서 나트륨 채널 접합

과학적 배경 및 의의 소개

울혈성 심부전(CHF)은 미국에서 주요 건강 관리 문제를 나타냅니다. 미국에서 약 500만 명의 환자가 CHF를 앓고 있는 것으로 추산되며, 매년 거의 550,000명이 이 질병으로 진단됩니다. 심장 돌연사는 구조적 심장 질환이 있는 환경에서 더 자주 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 더욱이 심장 돌연사의 위험은 심부전 집단에서 6-9배 더 높으며 심장 부정맥은 아마도 CHF 환자의 주요 사망 원인일 것입니다. 현재 미국심장학회(American College of Cardiology)와 미국심장협회(American Heart Association)는 허혈성 심근병증, 합리적인 기대 수명 및 40% 미만의 박출률 감소(클래스 I, 증거 수준 A) 환자에게 이식형 제세동기(ICD) 배치를 지지합니다. . 또한 심박출률이 35% 미만인 유사한 요구 사항을 충족하는 비허혈성 심근병증 환자에서 ICD 배치가 권장됩니다(Class I, 증거 수준 B). ICD 이식을 통한 돌연사의 일차 예방에 대한 이러한 권장 사항에도 불구하고 장치를 받는 환자의 절반 이상이 ICD 치료 전달이 필요한 부정맥 사건을 경험하지 않을 가능성이 높습니다. ICD 장치는 평균적으로 수술 및 후속 비용을 제외하고 $20,000-50,000입니다. 현재 심장 돌연사의 위험 계층화와 ICD 배치의 필요성은 본질적으로 좌심실 박출률 평가에 달려 있습니다. 위험 계층화에 사용되는 다른 방법은 신호 평균 심전도(ECG)와 T-파 교번으로 알려진 또 다른 심전도 기술입니다. 이러한 방법은 심장 사망의 위험 예측에 대해 FDA 승인을 받았지만 이러한 기술을 구현하기 위한 장비 및 인건비를 고려할 때 미국에서는 이러한 기술이 널리 사용되지 않습니다. 따라서 심부전 집단에서 심장돌연사의 발생에 대한 위험 평가를 위한 대체 검사가 바람직합니다.

나트륨 채널 및 SCN5A 유전자의 역할

심장 전압 개폐 나트륨(Na+) 채널인 SCN5A는 심장 근육에서 전기 전파를 위한 전류를 생성하는 주요 채널이며 많은 항부정맥제의 표적입니다. 심장 Na+ 채널의 결함 발현은 Brugada Syndrome에서 급사로 입증되는 바와 같이 부정맥 위험을 증가시킵니다. SCN5A 돌연변이는 또한 심실 세동 및 토르사드 드 포인트와 같은 치명적인 부정맥의 발달을 초래할 수 있는 유전성 긴 QT 증후군과 관련이 있습니다. 또한 SCN5A 유전자의 돌연변이가 존재하고 약물 유발성 부정맥의 위험을 높이는 것으로 제안되었습니다.

질병 상태에서 이 테트로도톡신 비감수성 나트륨 채널의 역할을 밝히기 위해 많은 연구가 수행되었습니다. 확장성 심근병증에서 돌연변이된 나트륨 채널은 주요 Na+ 채널의 특정 돌연변이 유형에 따라 다르게 기능할 수 있음이 입증되었습니다. 구체적으로, Nguyen 등은 이러한 돌연변이가 느린 활동 전위 상승 시간, 정상 상태 동안 향상된 늦은 나트륨 전류 또는 손상된 불활성화와 같은 생리적 기능의 변화로 이어질 수 있음을 입증했습니다. SCN5A 유전자의 추가 돌연변이는 특발성 심실 세동 환자에서 Na+ 채널 불활성화의 전압 의존성 변화와 관련이 있습니다. 이전 연구에서는 후기 나트륨 전류의 불활성화 감소가 활동 전위 연장에 기여할 수 있다고 제안했습니다. 다른 SCN5A 유전자 이상은 나트륨 전류 밀도를 감소시키고 세포막 최대 활성화 전위의 절반을 긍정적으로 변화시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 Na+ 채널의 돌연변이는 변경된 채널 동작 및 부정맥을 유발할 수 있습니다.

이전 연구에서는 나트륨 취급의 중단이 Na+/Ca2+ 교환기의 작용을 통해 칼슘 항상성의 변화를 초래할 수 있음을 보여주었습니다. 전반적으로 나트륨 전류(INa)의 이러한 변화는 심근 기능 장애가 있는 환경에서 부정맥에 크게 기여할 가능성이 있습니다.

게놈 수준에서 연구는 부정맥 발생에서 SCN5A 유전자 돌연변이의 역할에 초점을 맞췄습니다. 그럼에도 불구하고 연구자들은 최근 Na+ 전류를 감소시키고 쇠약한 심장에서만 발생하는 Na+ 채널 메신저 RNA(mRNA)의 후천적 결함을 설명했습니다. 3개의 3'-말단 SCN5A mRNA 스플라이싱 변이체가 식별되었고 실패한 인간 심장 심실에서 특성화되었습니다. 추가 측정은 절단 돌연변이가 부정맥 위험에 기여할 정도로 심각한 전기적 이상을 유발할 수 있음을 시사했습니다. 또한 연구자들은 림프구가 심근 세포와 유사하게 나트륨 채널을 처리한다는 것을 보여주었습니다. 따라서 림프구 SCN5A mRNA 처리는 심장 수준에서 SCN5A 기능을 평가하기 위한 대리 마커 역할을 할 수 있으며 고위험군에서 부정맥 위험과 상관관계가 있을 수 있습니다. 이 연구는 SCN5A 변이 수준이 새로 이식된 ICD가 있는 환자에서 적절한 ICD 요법을 예측하는지 여부를 결정할 것입니다.