Sodium Channel Splicing in Heart Failure Trial (SOCS-HEFT) Prospektiv studie

Vitenskapelig bakgrunn og betydning Introduksjon

Kongestiv hjertesvikt (CHF) representerer et stort helseproblem i USA. Det har blitt anslått at omtrent 5 millioner pasienter i USA har CHF, og nesten 550 000 mennesker blir diagnostisert med denne sykdommen årlig. Det er kjent at plutselig hjertedød forekommer hyppigere ved strukturell hjertesykdom. Dessuten er risikoen for plutselig hjertedød 6 til 9 ganger større i hjertesviktpopulasjonen, og hjertearytmier er kanskje den viktigste dødsårsaken hos CHF-pasienter. For tiden støtter både American College of Cardiology og American Heart Association plassering av implanterbare kardioverter-defibrillatorer (ICDs) hos pasienter med iskemisk kardiomyopati, rimelig forventet levealder og redusert ejeksjonsfraksjon under 40 % (klasse I, bevisnivå A) . I tillegg anbefales plassering av ICDer hos pasienter med ikke-iskemisk kardiomyopati som oppfyller lignende krav med en ejeksjonsfraksjon på mindre enn 35 % (klasse I, bevisnivå B). Til tross for disse anbefalingene for primær forebygging av plutselig død ved hjelp av ICD-implantasjon, vil mer enn halvparten av pasientene som mottar en enhet sannsynligvis ikke oppleve en arytmisk hendelse som nødvendiggjør levering av ICD-terapi. ICD-enheter koster i gjennomsnitt $ 20 000-50 000 eksklusive drifts- og oppfølgingskostnader. For tiden er risikostratifisering av plutselig hjertedød og behovet for ICD-plassering i hovedsak avhengig av vurdering av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Andre metoder som brukes for risikostratifisering er signalgjennomsnittlig elektrokardiogram (EKG) og en annen elektrokardiografisk teknikk kjent som T-bølge alternaner. Selv om disse metodene er FDA-godkjent for risikoprediksjon av hjertedød, er slike teknikker ikke mye brukt i USA gitt utstyr og personalkostnader for å implementere dem. Derfor er alternativ testing for risikovurdering for utvikling av plutselig hjertedød i hjertesviktpopulasjonen ønskelig.

Rollen til natriumkanaler og SCN5A-genet

Den hjertespenningsstyrte natriumkanalen (Na+), SCN5A, er hovedkanalen som genererer strømmen for elektrisk forplantning i hjertemuskelen og er målet for mange antiarytmiske legemidler. Defekt ekspresjon av den kardiale Na+-kanalen resulterer i økt arytmisk risiko, noe som fremgår av plutselig død i Brugada-syndromet. SCN5A-mutasjoner har også vært implisert i det arvelige lang-QT-syndromet, noe som kan resultere i utvikling av dødelige dysrytmier som ventrikkelflimmer og torsades de pointes. I tillegg har mutasjoner i SCN5A-genet også blitt foreslått å eksistere og øke risikoen for medikamentinduserte dysrytmier.

Mange studier har blitt gjort for å belyse rollen til denne tetrodotoksin-ufølsomme natriumkanalen i sykdomstilstander. Det har blitt demonstrert at muterte natriumkanaler i utvidet kardiomyopati kan fungere annerledes avhengig av den spesifikke mutasjonstypen til den viktigste Na+-kanalen. Spesifikt har Nguyen et al vist at disse mutasjonene kan føre til endringer i fysiologisk funksjon som langsommere aksjonspotensiale stigetid, forbedret sen natriumstrøm under steady state eller svekket inaktivering. Ytterligere mutasjoner i SCN5A-genet har vært knyttet til endringer i spenningsavhengighet av Na+-kanalinaktivering hos pasienter med idiopatisk ventrikkelflimmer. Tidligere forskning har antydet at redusert inaktivering av sene natriumstrømmer kan bidra til forlengelse av aksjonspotensialet. En annen SCN5A-genabnormitet har vist seg å føre til redusert natriumstrømtetthet og et positivt skifte i cellemembranens halvmaksimale aktiveringspotensial. Derfor kan mutasjoner av Na+-kanalen forårsake endret kanaladferd og arytmier.

Tidligere studie viste at forstyrrelser i natriumhåndtering kan resultere i endring i kalsiumhomeostase via virkning av Na+/Ca2+-veksleren. Samlet sett er det sannsynlig at slike endringer i natriumstrøm (INa) vil bidra betydelig til arytmi ved sviktende myokard.

På genomnivå har forskning fokusert på rollen til SCN5A-genmutasjoner i arytmogenese. Likevel har etterforskerne nylig beskrevet ervervede defekter i Na+ kanal messenger RNA (mRNA) som resulterer i redusert Na+ strøm og bare forekommer i sviktende hjerter. Tre 3'-terminale SCN5A mRNA-spleisingsvarianter ble identifisert og karakterisert i sviktende menneskelige hjerteventrikler. Ytterligere målinger antydet at trunkeringsmutantene kunne forårsake elektriske abnormiteter som er alvorlige nok til å bidra til arytmisk risiko. Etterforskerne viste også at lymfocytter behandler natriumkanaler på samme måte som kardiomyocytter. Således kan lymfocytt SCN5A mRNA-behandling tjene som en surrogatmarkør for å vurdere SCN5A-funksjonen på hjertenivå og kan korrelere med arytmisk risiko i høyrisikopopulasjoner. Denne studien vil avgjøre om SCN5A-variantnivåer er prediktive for passende ICD-terapier hos pasienter med en nylig implantert ICD.