Sodium Channel Splicing in Heart Failure Trial (SOCS-HEFT) prospectieve studie

Wetenschappelijke achtergrond en betekenis Inleiding

Congestief hartfalen (CHF) is een groot probleem in de gezondheidszorg in de Verenigde Staten. Geschat wordt dat ongeveer 5 miljoen patiënten in de VS CHF hebben en dat bij bijna 550.000 mensen jaarlijks de diagnose van deze ziekte wordt gesteld. Het is bekend dat plotselinge hartdood vaker voorkomt bij structurele hartaandoeningen. Bovendien is het risico op plotselinge hartdood 6 tot 9 keer groter in de populatie met hartfalen, en hartritmestoornissen zijn misschien wel de belangrijkste doodsoorzaak bij CHF-patiënten. Momenteel onderschrijven zowel het American College of Cardiology als de American Heart Association de plaatsing van implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD's) bij patiënten met ischemische cardiomyopathie, een redelijke levensverwachting en een verminderde ejectiefractie van minder dan 40% (klasse I, bewijsniveau A) . Bovendien wordt plaatsing van ICD's aanbevolen bij niet-ischemische cardiomyopathiepatiënten die aan vergelijkbare vereisten voldoen met een ejectiefractie van minder dan 35% (klasse I, bewijsniveau B). Ondanks deze aanbevelingen voor primaire preventie van plotseling overlijden door middel van ICD-implantatie, zal meer dan de helft van de patiënten die een apparaat krijgen waarschijnlijk geen aritmische gebeurtenis ervaren die afgifte van ICD-therapie noodzakelijk maakt. ICD-apparaten kosten gemiddeld $ 20.000-50.000 exclusief operatie- en vervolgkosten. Momenteel zijn de risicostratificatie van plotselinge hartdood en de noodzaak van plaatsing van een ICD in wezen afhankelijk van de beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie. Andere methoden die worden gebruikt voor risicostratificatie zijn signaalgemiddeld elektrocardiogram (ECG) en een andere elektrocardiografische techniek die bekend staat als T-golf alternans. Hoewel deze methoden door de FDA zijn goedgekeurd voor risicovoorspelling van hartdood, worden dergelijke technieken niet algemeen gebruikt in de VS gezien de apparatuur en personeelskosten om ze te implementeren. Alternatieve tests voor risicobeoordeling voor de ontwikkeling van plotselinge hartdood in de populatie met hartfalen zijn daarom wenselijk.

De rol van natriumkanalen en het SCN5A-gen

Het cardiale spanningsafhankelijke natriumkanaal (Na+), SCN5A, is het belangrijkste kanaal dat stroom genereert voor elektrische voortplanting in de hartspier en is het doelwit van veel antiaritmica. Defecte expressie van het cardiale Na+-kanaal resulteert in een verhoogd aritmisch risico, zoals blijkt uit een plotselinge dood bij het Brugada-syndroom. SCN5A-mutaties zijn ook betrokken bij het overgeërfde lange-QT-syndroom, dat kan leiden tot de ontwikkeling van fatale ritmestoornissen zoals ventrikelfibrillatie en torsades de pointes. Bovendien zijn er ook mutaties in het SCN5A-gen voorgesteld die het risico op door geneesmiddelen veroorzaakte ritmestoornissen vergroten.

Er zijn veel onderzoeken gedaan om licht te werpen op de rol van dit tetrodotoxine-ongevoelige natriumkanaal bij ziektetoestanden. Het is aangetoond dat gemuteerde natriumkanalen bij gedilateerde cardiomyopathie anders kunnen functioneren, afhankelijk van het specifieke mutatietype van het belangrijkste Na+-kanaal. Nguyen et al. hebben met name aangetoond dat deze mutaties kunnen leiden tot veranderingen in de fysiologische functie, zoals een langzamere stijging van de actiepotentiaal, een verhoogde late natriumstroom tijdens steady-state of verminderde inactivatie. Aanvullende mutaties in het SCN5A-gen zijn in verband gebracht met verschuivingen in spanningsafhankelijkheid van Na+-kanaalinactivatie bij patiënten met idiopathische ventrikelfibrillatie. Voorafgaand onderzoek heeft gesuggereerd dat verminderde inactivatie van late natriumstromen kan bijdragen aan verlenging van de actiepotentiaal. Er is aangetoond dat een andere SCN5A-genafwijking leidt tot een verminderde natriumstroomdichtheid en een positieve verschuiving in het halfmaximale activeringspotentieel van de celmembraan. Daarom kunnen mutaties van het Na+-kanaal een veranderd kanaalgedrag en aritmieën veroorzaken.

Eerder onderzoek toonde aan dat verstoringen in de behandeling van natrium kunnen leiden tot een verandering in de calciumhomeostase via de werking van de Na+/Ca2+-wisselaar. Over het algemeen zullen dergelijke veranderingen in natriumstroom (INa) waarschijnlijk aanzienlijk bijdragen aan aritmie in de setting van falend myocardium.

Op genoomniveau heeft het onderzoek zich gericht op de rol van SCN5A-genmutaties bij aritmogenese. Desalniettemin hebben de onderzoekers onlangs verworven defecten in Na+-kanaal messenger RNA (mRNA) beschreven die resulteren in een verminderde Na+-stroom en die alleen voorkomen in falende harten. Drie 3'-terminale SCN5A-mRNA-splitsingsvarianten werden geïdentificeerd en gekarakteriseerd in falende menselijke hartventrikels. Aanvullende metingen suggereerden dat de afknottingsmutanten elektrische afwijkingen kunnen veroorzaken die ernstig genoeg zijn om bij te dragen aan het risico op aritmie. Ook toonden de onderzoekers aan dat lymfocyten natriumkanalen op dezelfde manier verwerken als cardiomyocyten. Aldus kan lymfocyten-SCN5A-mRNA-verwerking dienen als een surrogaatmarker om de SCN5A-functie op cardiaal niveau te beoordelen en kan deze correleren met aritmisch risico in populaties met een hoog risico. Deze studie zal bepalen of SCN5A-variantniveaus voorspellend zijn voor geschikte ICD-therapieën bij patiënten met een nieuw geïmplanteerde ICD.