Étude prospective sur l'épissage des canaux sodiques dans l'insuffisance cardiaque (SOCS-HEFT)

Contexte scientifique et signification Introduction

L'insuffisance cardiaque congestive (CHF) représente un problème de santé majeur aux États-Unis. On estime qu'environ 5 millions de patients aux États-Unis souffrent d'ICC et que près de 550 000 personnes sont diagnostiquées avec cette maladie chaque année. On sait que la mort cardiaque subite survient plus fréquemment dans le cadre d'une cardiopathie structurelle. De plus, le risque de mort cardiaque subite est 6 à 9 fois plus élevé dans la population souffrant d'insuffisance cardiaque, et les arythmies cardiaques sont peut-être la principale cause de décès chez les patients atteints d'ICC. Actuellement, l'American College of Cardiology et l'American Heart Association approuvent le placement de défibrillateurs automatiques implantables (DAI) chez les patients atteints de cardiomyopathie ischémique, d'une espérance de vie raisonnable et d'une fraction d'éjection réduite inférieure à 40 % (classe I, niveau de preuve A) . De plus, la mise en place de DCI est recommandée chez les patients atteints de cardiomyopathie non ischémique qui répondent aux mêmes exigences avec une fraction d'éjection inférieure à 35 % (classe I, niveau de preuve B). Malgré ces recommandations pour la prévention primaire de la mort subite au moyen de l'implantation d'un DAI, plus de la moitié des patients recevant un dispositif sont susceptibles de ne pas subir d'événement arythmique nécessitant l'administration d'un traitement par DAI. Les dispositifs ICD coûtent en moyenne entre 20 000 et 50 000 $, hors coûts opératoires et de suivi. Actuellement, la stratification du risque de mort cardiaque subite et la nécessité de placer un DAI dépendent essentiellement de l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. D'autres méthodes employées pour la stratification des risques sont l'électrocardiogramme à signal moyen (ECG) et une autre technique électrocardiographique connue sous le nom d'alternance d'ondes T. Bien que ces méthodes soient approuvées par la FDA pour la prédiction du risque de décès cardiaque, de telles techniques ne sont pas largement utilisées aux États-Unis compte tenu des coûts d'équipement et de personnel pour les mettre en œuvre. Ainsi, des tests alternatifs pour l'évaluation du risque de développement de la mort cardiaque subite dans la population souffrant d'insuffisance cardiaque sont souhaitables.

Rôle des canaux sodiques et du gène SCN5A

Le canal sodique voltage-dépendant cardiaque (Na +), SCN5A, est le principal canal générant du courant pour la propagation électrique dans le muscle cardiaque et est la cible de nombreux médicaments antiarythmiques. L'expression défectueuse du canal cardiaque Na + entraîne un risque arythmique accru, comme en témoigne la mort subite dans le syndrome de Brugada. Des mutations de SCN5A ont également été impliquées dans le syndrome du QT long héréditaire, qui peut entraîner le développement de troubles du rythme mortels comme la fibrillation ventriculaire et les torsades de pointes. De plus, il a également été proposé que des mutations du gène SCN5A existent et augmentent le risque de dysrythmies induites par les médicaments.

De nombreuses études ont été menées pour faire la lumière sur le rôle de ce canal sodique insensible à la tétrodotoxine dans les états pathologiques. Il a été démontré que les canaux sodiques mutés dans la cardiomyopathie dilatée peuvent fonctionner différemment selon le type de mutation spécifique du canal Na+ principal. Plus précisément, Nguyen et al ont démontré que ces mutations peuvent entraîner des modifications de la fonction physiologique telles qu'un temps de montée du potentiel d'action plus lent, un courant de sodium tardif accru pendant l'état d'équilibre ou une inactivation altérée. Des mutations supplémentaires dans le gène SCN5A ont été liées à des changements dans la dépendance à la tension de l'inactivation des canaux Na+ chez les patients atteints de fibrillation ventriculaire idiopathique. Des recherches antérieures ont suggéré qu'une inactivation réduite des courants de sodium tardifs peut contribuer à la prolongation du potentiel d'action. Il a été démontré qu'une anomalie différente du gène SCN5A entraîne une diminution de la densité de courant sodique et un déplacement positif du potentiel d'activation semi-maximal de la membrane cellulaire. Par conséquent, les mutations du canal Na + peuvent entraîner une altération du comportement du canal et des arythmies.

Une étude antérieure a montré que des perturbations dans la manipulation du sodium peuvent entraîner une modification de l'homéostasie du calcium via l'action de l'échangeur Na+/Ca2+. Dans l'ensemble, de telles modifications du courant sodique (INa) sont susceptibles de contribuer de manière significative à l'arythmie dans le cadre d'un myocarde défaillant.

Au niveau du génome, la recherche s'est concentrée sur le rôle des mutations du gène SCN5A dans l'arythmogenèse. Néanmoins, les chercheurs ont récemment décrit des défauts acquis dans l'ARN messager (ARNm) du canal Na + qui entraînent une réduction du courant Na + et ne se produisent que dans les cœurs défaillants. Trois variants d'épissage d'ARNm SCN5A 3'-terminaux ont été identifiés et caractérisés dans les ventricules cardiaques humains défaillants. Des mesures supplémentaires ont suggéré que les mutants de troncature pourraient provoquer des anomalies électriques suffisamment graves pour contribuer au risque d'arythmie. De plus, les chercheurs ont montré que les lymphocytes traitent les canaux sodiques de la même manière que les cardiomyocytes. Ainsi, le traitement de l'ARNm des lymphocytes SCN5A peut servir de marqueur de substitution pour évaluer la fonction de SCN5A au niveau cardiaque et peut être corrélé au risque d'arythmie dans les populations à haut risque. Cette étude déterminera si les niveaux de variantes de SCN5A sont prédictifs de thérapies ICD appropriées chez les patients avec un ICD nouvellement implanté.