Проспективное исследование сплайсинга натриевых каналов при сердечной недостаточности (SOCS-HEFT)

Научная основа и значение Введение

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) представляет серьезную проблему здравоохранения в Соединенных Штатах. Было подсчитано, что около 5 миллионов пациентов в США страдают ХСН, и ежегодно у 550 000 человек диагностируется это заболевание. Известно, что внезапная сердечная смерть чаще возникает на фоне структурной болезни сердца. Более того, риск внезапной сердечной смерти в 6–9 раз выше у пациентов с сердечной недостаточностью, а сердечные аритмии, возможно, являются ведущей причиной смерти у пациентов с ХСН. В настоящее время и Американский колледж кардиологов, и Американская кардиологическая ассоциация одобряют установку имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) у пациентов с ишемической кардиомиопатией, приемлемой продолжительностью жизни и сниженной фракцией выброса ниже 40% (класс I, уровень доказательности А). . Кроме того, установка ИКД рекомендуется пациентам с неишемической кардиомиопатией, которые соответствуют аналогичным требованиям с фракцией выброса менее 35% (класс I, уровень доказательности B). Несмотря на эти рекомендации по первичной профилактике внезапной смерти с помощью имплантации ИКД, более чем у половины пациентов, получающих ИКД, скорее всего, не возникнет аритмических событий, требующих установки ИКД. Устройства ИКД в среднем стоят 20 000–50 000 долларов США без учета операционных и последующих расходов. В настоящее время стратификация риска внезапной сердечной смерти и необходимость установки ИКД существенно зависят от оценки фракции выброса левого желудочка. Другими методами, используемыми для стратификации риска, являются электрокардиограмма с усреднением сигнала (ЭКГ) и другой электрокардиографический метод, известный как альтернация зубца Т. Хотя эти методы одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для прогнозирования риска сердечной смерти, они не получили широкого распространения в США из-за оборудования и затрат на персонал для их реализации. Таким образом, желательны альтернативные тесты для оценки риска развития внезапной сердечной смерти в популяции пациентов с сердечной недостаточностью.

Роль натриевых каналов и гена SCN5A

Сердечный потенциалзависимый натриевый (Na+) канал, SCN5A, является основным каналом, генерирующим ток для распространения электрического тока в сердечной мышце, и является мишенью для многих антиаритмических препаратов. Дефектная экспрессия кардиального Na+ канала приводит к повышенному риску аритмий, о чем свидетельствует внезапная смерть при синдроме Бругада. Мутации SCN5A также связаны с наследственным синдромом удлиненного интервала QT, который может привести к развитию фатальных аритмий, таких как фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт». Кроме того, также предполагалось, что мутации в гене SCN5A существуют и повышают риск аритмии, вызванной лекарственными препаратами.

Было проведено множество исследований, чтобы пролить свет на роль этого нечувствительного к тетродотоксину натриевого канала в болезненных состояниях. Показано, что мутированные натриевые каналы при дилатационной кардиомиопатии могут функционировать по-разному в зависимости от конкретного типа мутации основного Na+-канала. В частности, Nguyen et al. продемонстрировали, что эти мутации могут приводить к изменениям в физиологических функциях, таким как более медленное время нарастания потенциала действия, усиленный поздний ток натрия в стационарном состоянии или нарушение инактивации. Дополнительные мутации в гене SCN5A были связаны со сдвигами в зависимости от напряжения инактивации Na+ каналов у пациентов с идиопатической фибрилляцией желудочков. Предыдущие исследования показали, что снижение инактивации поздних токов натрия может способствовать продлению потенциала действия. Было показано, что другая аномалия гена SCN5A приводит к снижению плотности тока натрия и положительному сдвигу полумаксимального потенциала активации клеточной мембраны. Следовательно, мутации Na+-канала могут вызывать изменение поведения канала и аритмии.

Предыдущее исследование показало, что нарушение обработки натрия может привести к изменению гомеостаза кальция за счет действия обменника Na+/Ca2+. В целом такие изменения натриевого тока (INa), вероятно, вносят значительный вклад в развитие аритмии в условиях недостаточности миокарда.

На уровне генома исследования были сосредоточены на роли мутаций гена SCN5A в аритмогенезе. Тем не менее, исследователи недавно описали приобретенные дефекты матричной РНК (мРНК) Na+-каналов, которые приводят к снижению тока Na+ и возникают только при сердечной недостаточности. Три 3'-концевых варианта сплайсинга мРНК SCN5A были идентифицированы и охарактеризованы в желудочках сердца человека с недостаточностью. Дополнительные измерения показали, что укороченные мутанты могут вызывать электрические нарушения, достаточно серьезные, чтобы способствовать риску аритмии. Также исследователи показали, что лимфоциты обрабатывают натриевые каналы аналогично кардиомиоцитам. Таким образом, процессинг мРНК лимфоцитов SCN5A может служить суррогатным маркером для оценки функции SCN5A на сердечном уровне и может коррелировать с риском аритмии в группах высокого риска. Это исследование определит, являются ли уровни вариантов SCN5A прогностическими для подходящей терапии ИКД у пациентов с недавно имплантированным ИКД.