Prospektivní studie sestřihu sodíkového kanálu ve studii se srdečním selháním (SOCS-HEFT).

Vědecké pozadí a význam Úvod

Městnavé srdeční selhání (CHF) představuje hlavní problém zdravotní péče ve Spojených státech. Odhaduje se, že přibližně 5 milionů pacientů v USA má CHF a téměř 550 000 lidí je s tímto onemocněním diagnostikováno ročně. Je známo, že náhlá srdeční smrt nastává častěji při strukturálním onemocnění srdce. Kromě toho je riziko náhlé srdeční smrti 6 až 9krát vyšší u populace se srdečním selháním a srdeční arytmie jsou možná hlavní příčinou úmrtí u pacientů s CHF. V současnosti jak American College of Cardiology, tak American Heart Association schvalují umístění implantabilních kardioverterů-defibrilátorů (ICD) u pacientů s ischemickou kardiomyopatií, přiměřenou délkou života a sníženou ejekční frakcí pod 40 % (třída I, úroveň důkazu A). . Kromě toho se umístění ICD doporučuje u pacientů s neischemickou kardiomyopatií, kteří splňují podobné požadavky s ejekční frakcí nižší než 35 % (třída I, úroveň důkazu B). Navzdory těmto doporučením pro primární prevenci náhlé smrti prostřednictvím implantace ICD je pravděpodobné, že u více než poloviny pacientů dostávajících zařízení nedojde k arytmické události, která by vyžadovala aplikaci terapie ICD. Zařízení ICD v průměru stojí 20 000–50 000 USD bez provozních a následných nákladů. V současné době je stratifikace rizika náhlé srdeční smrti a potřeba umístění ICD v podstatě závislá na hodnocení ejekční frakce levé komory. Dalšími metodami používanými pro stratifikaci rizika jsou signálový průměrný elektrokardiogram (EKG) a další elektrokardiografická technika známá jako alternace T-vlny. Ačkoli jsou tyto metody schváleny FDA pro predikci rizika srdeční smrti, nejsou takové techniky v USA široce používány vzhledem k vybavení a personálním nákladům na jejich implementaci. Je tedy žádoucí alternativní testování pro hodnocení rizika rozvoje náhlé srdeční smrti u populace se srdečním selháním.

Role sodíkových kanálů a genu SCN5A

Srdeční napěťově řízený sodný (Na+) kanál, SCN5A, je hlavním kanálem generujícím proud pro elektrické šíření v srdečním svalu a je cílem mnoha antiarytmických léků. Defektní exprese srdečního Na+ kanálu vede ke zvýšenému arytmickému riziku, o čemž svědčí náhlá smrt u Brugadova syndromu. Mutace SCN5A se také účastní dědičného syndromu dlouhého QT intervalu, který může vést k rozvoji fatálních dysrytmií, jako je ventrikulární fibrilace a torsades de pointes. Kromě toho se také předpokládá, že existují mutace v genu SCN5A a zvyšují riziko dysrytmií vyvolaných léky.

Bylo provedeno mnoho studií s cílem objasnit roli tohoto sodíkového kanálu necitlivého na tetrodotoxin v chorobných stavech. Bylo prokázáno, že mutované sodíkové kanály u dilatační kardiomyopatie mohou fungovat odlišně v závislosti na specifickém typu mutace hlavního Na+ kanálu. Konkrétně Nguyen et al prokázali, že tyto mutace mohou vést ke změnám fyziologické funkce, jako je pomalejší čas nárůstu akčního potenciálu, zvýšený pozdní sodíkový proud během ustáleného stavu nebo zhoršená inaktivace. Další mutace v genu SCN5A byly spojeny s posuny v napěťové závislosti inaktivace Na+ kanálu u pacientů s idiopatickou fibrilací komor. Předchozí výzkum naznačil, že snížená inaktivace pozdních sodíkových proudů může přispět k prodloužení akčního potenciálu. Ukázalo se, že odlišná abnormalita genu SCN5A vede ke snížení hustoty sodíkového proudu a pozitivnímu posunu v polovičním maximálním aktivačním potenciálu buněčné membrány. Mutace kanálu Na+ proto mohou způsobit změněné chování kanálu a arytmie.

Předchozí studie ukázala, že narušení manipulace se sodíkem může vést ke změně homeostázy vápníku působením výměníku Na+/Ca2+. Celkově takové změny sodíkového proudu (INa) pravděpodobně významně přispívají k arytmii při selhávání myokardu.

Na úrovni genomu se výzkum zaměřil na roli mutací genu SCN5A v arytmogenezi. Nicméně výzkumníci nedávno popsali získané defekty v Na+ channel messenger RNA (mRNA), které vedou ke snížení proudu Na+ a vyskytují se pouze u selhávajících srdcí. Byly identifikovány a charakterizovány tři 3'-koncové varianty sestřihu mRNA SCN5A v selhávajících lidských srdečních komorách. Další měření naznačovala, že zkrácené mutanty mohou způsobit elektrické abnormality natolik závažné, že přispívají k arytmickému riziku. Výzkumníci také ukázali, že lymfocyty zpracovávají sodíkové kanály podobně jako kardiomyocyty. Zpracování mRNA lymfocytů SCN5A tedy může sloužit jako náhradní marker pro hodnocení funkce SCN5A na srdeční úrovni a může korelovat s arytmickým rizikem u vysoce rizikových populací. Tato studie určí, zda hladiny variant SCN5A predikují vhodné terapie ICD u pacientů s nově implantovaným ICD.