Estudo Prospectivo de Splicing de Canais de Sódio em Insuficiência Cardíaca (SOCS-HEFT)

Fundamentos Científicos e Significado Introdução

A insuficiência cardíaca congestiva (CHF) representa uma grande preocupação de saúde nos Estados Unidos. Estima-se que aproximadamente 5 milhões de pacientes nos Estados Unidos tenham ICC e cerca de 550.000 pessoas são diagnosticadas com esta doença anualmente. Sabe-se que a morte súbita cardíaca ocorre mais frequentemente no contexto de cardiopatia estrutural. Além disso, o risco de morte súbita cardíaca é 6 a 9 vezes maior na população com insuficiência cardíaca, e as arritmias cardíacas são talvez a principal causa de morte em pacientes com ICC. Atualmente, tanto o American College of Cardiology quanto a American Heart Association endossam a colocação de cardioversores-desfibriladores implantáveis ​​(CDIs) em pacientes com cardiomiopatia isquêmica, expectativa de vida razoável e fração de ejeção reduzida abaixo de 40% (classe I, nível de evidência A) . Além disso, a colocação de CDI é recomendada em pacientes com cardiomiopatia não isquêmica que atendem a requisitos semelhantes com fração de ejeção inferior a 35% (classe I, nível de evidência B). Apesar dessas recomendações para a prevenção primária de morte súbita por meio do implante de CDI, mais da metade dos pacientes que recebem um dispositivo provavelmente não sofrerá um evento arrítmico que exija a administração de terapia com CDI. Os dispositivos ICD, em média, custam $ 20.000-50.000 sem custos operacionais e de acompanhamento. Atualmente, a estratificação de risco de morte súbita cardíaca e a necessidade de colocação de CDI dependem essencialmente da avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Outros métodos empregados para a estratificação de risco são eletrocardiograma de sinal médio (ECG) e outra técnica eletrocardiográfica conhecida como alternância de onda T. Embora esses métodos sejam aprovados pela FDA para previsão de risco de morte cardíaca, essas técnicas não são amplamente empregadas nos EUA devido aos custos de equipamento e pessoal para implementá-las. Assim, testes alternativos para avaliação de risco para o desenvolvimento de morte súbita cardíaca na população com insuficiência cardíaca são desejáveis.

Papel dos Canais de Sódio e do Gene SCN5A

O canal cardíaco de sódio dependente de voltagem (Na+), SCN5A, é o principal canal gerador de corrente para a propagação elétrica no músculo cardíaco e é o alvo de muitas drogas antiarrítmicas. A expressão defeituosa do canal cardíaco de Na+ resulta em aumento do risco arrítmico, conforme evidenciado pela morte súbita na Síndrome de Brugada. As mutações SCN5A também foram implicadas na síndrome do QT longo hereditária, que pode resultar no desenvolvimento de disritmias fatais, como fibrilação ventricular e torsades de pointes. Além disso, mutações no gene SCN5A também foram propostas e aumentam o risco de disritmias induzidas por drogas.

Muitos estudos foram feitos para esclarecer o papel desse canal de sódio insensível à tetrodotoxina em estados de doença. Foi demonstrado que os canais de sódio mutados na cardiomiopatia dilatada podem funcionar de maneira diferente, dependendo do tipo de mutação específica do canal principal de Na+. Especificamente, Nguyen et al demonstraram que essas mutações podem levar a alterações na função fisiológica, como tempo de aumento do potencial de ação mais lento, aumento da corrente tardia de sódio durante o estado estacionário ou inativação prejudicada. Mutações adicionais no gene SCN5A foram associadas a mudanças na dependência de voltagem da inativação do canal de Na+ em pacientes com fibrilação ventricular idiopática. Pesquisas anteriores sugeriram que a diminuição da inativação das correntes tardias de sódio pode contribuir para o prolongamento do potencial de ação. Foi demonstrado que uma anormalidade diferente do gene SCN5A leva à diminuição da densidade da corrente de sódio e a uma mudança positiva na metade do potencial de ativação máximo da membrana celular. Portanto, as mutações do canal de Na+ podem causar comportamento alterado do canal e arritmias.

Estudo anterior mostrou que interrupções no manuseio do sódio podem resultar em alteração na homeostase do cálcio por meio da ação do trocador Na+/Ca2+. No geral, essas alterações na corrente de sódio (INa) provavelmente contribuem significativamente para a arritmia no cenário de insuficiência miocárdica.

No nível do genoma, a pesquisa se concentrou no papel das mutações do gene SCN5A na arritmogênese. No entanto, os pesquisadores descreveram recentemente defeitos adquiridos no RNA mensageiro do canal de Na+ (mRNA) que resultam na redução da corrente de Na+ e ocorrem apenas em corações que falham. Três variantes de splicing de mRNA SCN5A 3'-terminal foram identificadas e caracterizadas em ventrículos cardíacos humanos falidos. Medições adicionais sugeriram que os mutantes de truncamento poderiam causar anormalidades elétricas graves o suficiente para contribuir para o risco de arritmia. Além disso, os pesquisadores mostraram que os linfócitos processam os canais de sódio de maneira semelhante aos cardiomiócitos. Assim, o processamento do mRNA do linfócito SCN5A pode servir como um marcador substituto para avaliar a função do SCN5A no nível cardíaco e pode estar correlacionado com o risco arrítmico em populações de alto risco. Este estudo determinará se os níveis variantes de SCN5A são preditivos de terapias apropriadas de CDI em pacientes com CDI recém-implantado.