心力衰竭试验 (SOCS-HEFT) 前瞻性研究中的钠通道剪接
在美国，充血性心力衰竭 (CHF) 是一个主要的医疗保健问题。 目前，心源性猝死的风险分层和植入式心律转复除颤器 (ICD) 放置的需要基本上取决于左心室射血分数 (LVEF) 的评估。 然而，LVEF 的预测价值并不理想，需要替代测试来评估心力衰竭人群发生心源性猝死的风险。
在基因组水平上，研究人员专注于 SCN5A 基因突变在心律失常发生中的作用。 淋巴细胞 SCN5A mRNA 加工可作为替代标志物来评估心脏水平的 SCN5A 功能，并可能与高危人群的心律失常风险相关。 该研究将确定 SCN5A 变异水平是否可以预测新植入 ICD 患者的适当 ICD 治疗。
研究概览
详细说明
科学背景及意义介绍
在美国，充血性心力衰竭 (CHF) 是一个主要的医疗保健问题。 据估计，美国约有 500 万患者患有 CHF，每年有近 550,000 人被诊断出患有这种疾病。 众所周知，心源性猝死更常发生在结构性心脏病的情况下。 此外，心脏性猝死的风险在心力衰竭人群中高出 6 至 9 倍，心律失常可能是 CHF 患者死亡的主要原因。 目前，美国心脏病学会和美国心脏协会均赞成在缺血性心肌病、预期寿命合理且射血分数降低低于 40% 的患者中植入植入式心律转复除颤器 (ICD)（I 类，A 级证据） . 此外，对于射血分数低于 35% 且符合类似要求的非缺血性心肌病患者，推荐放置 ICD（I 类，B 级证据）。 尽管有这些通过植入 ICD 进行猝死一级预防的建议，但超过一半接受该装置的患者可能不会经历需要 ICD 治疗的心律失常事件。 ICD 设备平均花费 20,000-50,000 美元，不包括手术和后续费用。 目前，心源性猝死的风险分层和是否需要放置 ICD 基本上取决于对左心室射血分数的评估。 用于风险分层的其他方法是信号平均心电图 (ECG) 和另一种称为 T 波电交替的心电图技术。 尽管这些方法已获得 FDA 批准用于心源性死亡风险预测，但考虑到实施这些技术的设备和人员成本，此类技术在美国并未得到广泛应用。 因此，需要对心力衰竭人群中心源性猝死的发展进行风险评估的替代测试。
钠离子通道和 SCN5A 基因的作用
心脏电压门控钠 (Na+) 通道 SCN5A 是产生心肌电传播电流的主要通道，是许多抗心律失常药物的靶点。 心脏 Na+ 通道的表达缺陷会导致心律失常风险增加，Brugada 综合征中的猝死就是明证。 SCN5A 突变也与遗传性长 QT 综合征有关，这可能导致致命性心律失常的发展，如心室颤动和尖端扭转型室性心动过速。 此外，还提出 SCN5A 基因的突变存在并增加了药物引起的心律失常的风险。
已经进行了许多研究来阐明这种对河豚毒素不敏感的钠通道在疾病状态中的作用。 已经证明，扩张型心肌病中的突变钠通道可能会根据主要 Na+ 通道的特定突变类型发挥不同的作用。 具体来说，Nguyen 等人已经证明，这些突变可能导致生理功能发生变化，例如动作电位上升时间变慢、稳态期间晚期钠电流增强或失活受损。 SCN5A 基因的其他突变与特发性心室颤动患者 Na+ 通道失活的电压依赖性变化有关。 先前的研究表明，晚期钠电流失活减少可能有助于动作电位延长。 一种不同的 SCN5A 基因异常已被证明会导致钠电流密度降低和细胞膜半数最大活化电位的正向偏移。 因此，Na+ 通道的突变会导致通道行为改变和心律失常。
先前的研究表明，钠处理的中断可能会通过 Na+/Ca2+ 交换器的作用导致钙稳态发生变化。 总的来说，钠电流 (INa) 的这种变化很可能在衰竭心肌的情况下显着导致心律失常。
在基因组水平上，研究主要集中在 SCN5A 基因突变在心律失常发生中的作用。 尽管如此，研究人员最近描述了 Na+ 通道信使 RNA (mRNA) 的获得性缺陷，这种缺陷会导致 Na+ 电流减少并且仅发生在衰竭的心脏中。 三个 3' 末端 SCN5A mRNA 剪接变体在衰竭的人心室中被鉴定和表征。 额外的测量表明截断突变体可能导致电异常严重到足以导致心律失常的风险。 此外，研究人员表明，淋巴细胞处理钠通道的方式与心肌细胞类似。 因此，淋巴细胞 SCN5A mRNA 加工可作为替代标志物来评估心脏水平的 SCN5A 功能，并可能与高危人群的心律失常风险相关。 该研究将确定 SCN5A 变异水平是否可以预测新植入 ICD 患者的适当 ICD 治疗。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Rhode Island
-
Providence、Rhode Island、美国、02903
- 招聘中
- Rhode Island Hospital
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接触：
- Michael Orlov, MD
- 电话号码：401-793-4107
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接触：
- Lori-Ann Desimone, RN, BSN
- 电话号码：401-793-5554
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首席研究员：
- Michael Orlov, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 所有患者必须年满 18 岁。
- 所有患者都必须能够给予知情同意。
- 患者必须在 10 天内接受 ICD 进行一级预防。
排除标准：
- 18岁以下的患者。
- 先天性心脏病史。
- 先天性电生理疾病史，如长 QT 综合征或 Brugada 病。
- 患者植入 ICD 进行二级预防。
- 服用免疫抑制药物、患有慢性感染或患有可能改变白细胞 mRNA 表达的急性或慢性炎症性疾病的患者。
- 患有任何预计会在入组后 18 个月内导致死亡的疾病的患者。
- 患有白细胞恶液质或癌症的患者。
- 接受血液透析或腹膜透析的终末期肾病 (ESRD) 患者
- 当前的非法药物使用。
- 无法给予知情同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：ICD组
将纳入新植入 ICD 装置进行一级预防的成年患者。
在基线、3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的随访中，将收集医疗信息和血样。
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新植入的植入式心律转复除颤器 (ICD) 用于一级预防的患者将被纳入。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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通过与心律失常事件相关的基因表达测量的钠通道剪接变体的水平，从基线到 ICD 治疗后 1 年每 3 个月变化一次。
大体时间：ICD治疗后基线、3个月、6个月、9个月和12个月
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ICD治疗后基线、3个月、6个月、9个月和12个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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通过与植入的 ICD 类型相关的基因表达测量的钠通道剪接变体的水平，从基线到 ICD 治疗后 1 年每 3 个月变化一次。
大体时间：ICD治疗后基线、3个月、6个月、9个月和12个月
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ICD治疗后基线、3个月、6个月、9个月和12个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael Orlov, MD、Rhode Island Hospital
出版物和有用的链接
一般刊物
- Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G, McNulty SE, Clapp-Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM, Ip JH; Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):225-37. doi: 10.1056/NEJMoa043399. Erratum In: N Engl J Med. 2005 May 19;352(20):2146.
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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与本研究相关的术语
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