Sodium Channel Splicing in Heart Failure Trial (SOCS-HEFT) Prospektiv studie

Vetenskaplig bakgrund och betydelse Introduktion

Kongestiv hjärtsvikt (CHF) representerar ett stort hälsoproblem i USA. Det har uppskattats att cirka 5 miljoner patienter i USA har CHF, och nästan 550 000 personer diagnostiseras med denna sjukdom årligen. Det är känt att plötslig hjärtdöd inträffar oftare i samband med strukturell hjärtsjukdom. Dessutom är risken för plötslig hjärtdöd 6 till 9 gånger större i hjärtsviktspopulationen, och hjärtarytmier är kanske den vanligaste dödsorsaken hos CHF-patienter. För närvarande godkänner både American College of Cardiology och American Heart Association placeringen av implanterbara cardioverter-defibrillatorer (ICD) hos patienter med ischemisk kardiomyopati, rimlig livslängd och minskad ejektionsfraktion under 40 % (klass I, bevisnivå A) . Dessutom rekommenderas placering av ICD hos patienter med icke-ischemisk kardiomyopati som uppfyller liknande krav med en ejektionsfraktion på mindre än 35 % (klass I, evidensnivå B). Trots dessa rekommendationer för primärt förebyggande av plötslig död genom ICD-implantation, kommer mer än hälften av patienterna som får en apparat sannolikt inte att uppleva en arytmisk händelse som kräver ICD-behandling. ICD-enheter kostar i genomsnitt 20 000-50 000 USD exklusive drifts- och uppföljningskostnader. För närvarande är riskstratifiering av plötslig hjärtdöd och behovet av ICD-placering i huvudsak beroende av bedömning av vänsterkammars ejektionsfraktion. Andra metoder som används för riskstratifiering är signalmedelvärde elektrokardiogram (EKG) och en annan elektrokardiografisk teknik som kallas T-vågsalternaner. Även om dessa metoder är FDA-godkända för riskförutsägelse av hjärtdöd, används sådana tekniker inte i stor utsträckning i USA med tanke på utrustning och personalkostnader för att implementera dem. Därför är alternativa tester för riskbedömning för utveckling av plötslig hjärtdöd i hjärtsviktspopulationen önskvärd.

Rollen av natriumkanaler och SCN5A-genen

Den hjärtspänningsstyrda natriumkanalen (Na+), SCN5A, är huvudkanalen som genererar ström för elektrisk utbredning i hjärtmuskeln och är målet för många antiarytmika. Defekt uttryck av hjärt-Na+-kanalen resulterar i ökad arytmisk risk, vilket framgår av plötslig död i Brugada-syndromet. SCN5A-mutationer har också varit inblandade i det ärftliga långa QT-syndromet, vilket kan resultera i utvecklingen av dödliga dysrytmier som ventrikelflimmer och torsades de pointes. Dessutom har mutationer i SCN5A-genen också föreslagits existera och öka risken för läkemedelsinducerade dysrytmier.

Många studier har gjorts för att belysa rollen av denna tetrodotoxin-okänsliga natriumkanal i sjukdomstillstånd. Det har visats att muterade natriumkanaler i dilaterad kardiomyopati kan fungera annorlunda beroende på den specifika mutationstypen för den huvudsakliga Na+-kanalen. Specifikt har Nguyen et al visat att dessa mutationer kan leda till förändringar i fysiologisk funktion såsom långsammare aktionspotentials stigtid, förbättrad sen natriumström under steady state eller försämrad inaktivering. Ytterligare mutationer i SCN5A-genen har kopplats till förändringar i spänningsberoende av Na+-kanalinaktivering hos patienter med idiopatisk ventrikelflimmer. Tidigare forskning har föreslagit att minskad inaktivering av sena natriumströmmar kan bidra till förlängning av aktionspotentialen. En annan avvikelse i SCN5A-genen har visat sig leda till minskad natriumströmtäthet och en positiv förändring av cellmembranets halvmaximala aktiveringspotential. Därför kan mutationer av Na+-kanalen orsaka förändrat kanalbeteende och arytmier.

Tidigare studie visade att störningar i natriumhanteringen kan resultera i förändring av kalciumhomeostasen via verkan av Na+/Ca2+-växlaren. Sammantaget kommer sådana förändringar i natriumström (INa) sannolikt att väsentligt bidra till arytmi vid sviktande myokard.

På genomnivå har forskningen fokuserat på vilken roll SCN5A-genmutationer har i arytmogenes. Ändå har forskarna nyligen beskrivit förvärvade defekter i Na+-kanalbudbärar-RNA (mRNA) som resulterar i minskad Na+-ström och endast förekommer i sviktande hjärtan. Tre 3'-terminala SCN5A-mRNA-splitsningsvarianter identifierades och karakteriserades i sviktande humana hjärtkamrar. Ytterligare mätningar antydde att trunkeringsmutanterna kunde orsaka elektriska avvikelser som är tillräckligt allvarliga för att bidra till arytmisk risk. Utredarna visade också att lymfocyter bearbetar natriumkanaler på samma sätt som kardiomyocyter. Således kan lymfocyt-SCN5A-mRNA-bearbetning fungera som en surrogatmarkör för att bedöma SCN5A-funktion på hjärtnivå och kan korrelera med arytmisk risk i högriskpopulationer. Denna studie kommer att avgöra om nivåer av SCN5A-varianter är förutsägande för lämpliga ICD-terapier hos patienter med en nyligen implanterad ICD.