Studio prospettico dello splicing del canale del sodio nello studio prospettico SOCS-HEFT (Heft Failure Trial).

Background scientifico e significato Introduzione

L'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) rappresenta una delle principali preoccupazioni sanitarie negli Stati Uniti. È stato stimato che circa 5 milioni di pazienti negli Stati Uniti hanno CHF e quasi 550.000 persone vengono diagnosticate con questa malattia ogni anno. È noto che la morte cardiaca improvvisa si verifica più frequentemente nel contesto della cardiopatia strutturale. Inoltre, il rischio di morte cardiaca improvvisa è da 6 a 9 volte maggiore nella popolazione con insufficienza cardiaca e le aritmie cardiache sono forse la principale causa di morte nei pazienti con CHF. Attualmente, sia l'American College of Cardiology che l'American Heart Association approvano il posizionamento di defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) in pazienti con cardiomiopatia ischemica, aspettativa di vita ragionevole e frazione di eiezione ridotta al di sotto del 40% (classe I, livello di evidenza A) . Inoltre, il posizionamento di ICD è raccomandato nei pazienti con cardiomiopatia non ischemica che soddisfano requisiti simili con una frazione di eiezione inferiore al 35% (classe I, livello di evidenza B). Nonostante queste raccomandazioni per la prevenzione primaria della morte improvvisa mediante impianto di ICD, è probabile che più della metà dei pazienti che ricevono un dispositivo non sperimentino un evento aritmico che richieda l'erogazione della terapia ICD. I dispositivi ICD, in media, costano $ 20.000-50.000 esclusi i costi operativi e di follow-up. Attualmente, la stratificazione del rischio di morte cardiaca improvvisa e la necessità di posizionamento dell'ICD dipendono essenzialmente dalla valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Altri metodi impiegati per la stratificazione del rischio sono l'elettrocardiogramma mediato dal segnale (ECG) e un'altra tecnica elettrocardiografica nota come alternanza dell'onda T. Sebbene questi metodi siano approvati dalla FDA per la previsione del rischio di morte cardiaca, tali tecniche non sono ampiamente utilizzate negli Stati Uniti a causa dei costi delle attrezzature e del personale per implementarle. Pertanto, è auspicabile un test alternativo per la valutazione del rischio per lo sviluppo di morte cardiaca improvvisa nella popolazione con insufficienza cardiaca.

Ruolo dei canali del sodio e del gene SCN5A

Il canale cardiaco voltaggio-dipendente del sodio (Na+), SCN5A, è il canale principale che genera corrente per la propagazione elettrica nel muscolo cardiaco ed è il bersaglio di molti farmaci antiaritmici. L'espressione difettosa del canale del Na+ cardiaco determina un aumento del rischio aritmico come evidenziato dalla morte improvvisa nella sindrome di Brugada. Le mutazioni SCN5A sono state anche implicate nella sindrome ereditaria del QT lungo, che può provocare lo sviluppo di aritmie fatali come la fibrillazione ventricolare e le torsioni di punta. Inoltre, è stata proposta l'esistenza di mutazioni nel gene SCN5A che aumentano il rischio di aritmie indotte da farmaci.

Sono stati condotti molti studi per far luce sul ruolo di questo canale del sodio insensibile alla tetrodotossina negli stati patologici. È stato dimostrato che i canali del sodio mutati nella cardiomiopatia dilatativa possono funzionare in modo diverso a seconda del tipo specifico di mutazione del principale canale del Na+. In particolare, Nguyen et al hanno dimostrato che queste mutazioni possono portare a cambiamenti nella funzione fisiologica come un tempo di aumento del potenziale d'azione più lento, una maggiore corrente di sodio tardiva durante lo stato stazionario o un'inattivazione compromessa. Ulteriori mutazioni nel gene SCN5A sono state collegate a cambiamenti nella dipendenza dal voltaggio dell'inattivazione del canale Na+ in pazienti con fibrillazione ventricolare idiopatica. Ricerche precedenti hanno suggerito che una ridotta inattivazione delle correnti tardive di sodio può contribuire al prolungamento del potenziale d'azione. È stato dimostrato che una diversa anomalia del gene SCN5A porta a una diminuzione della densità di corrente di sodio e a uno spostamento positivo nel potenziale di attivazione semimassimale della membrana cellulare. Pertanto, le mutazioni del canale Na+ possono causare alterazioni del comportamento del canale e aritmie.

Uno studio precedente ha dimostrato che le interruzioni nella gestione del sodio possono provocare cambiamenti nell'omeostasi del calcio attraverso l'azione dello scambiatore Na+/Ca2+. Nel complesso, è probabile che tali cambiamenti nella corrente di sodio (INa) contribuiscano in modo significativo all'aritmia nel contesto di insufficienza miocardica.

A livello del genoma, la ricerca si è concentrata sul ruolo delle mutazioni del gene SCN5A nell'aritmogenesi. Tuttavia, i ricercatori hanno recentemente descritto difetti acquisiti nell'RNA messaggero del canale del Na+ (mRNA) che provocano una ridotta corrente di Na+ e si verificano solo nei cuori indeboliti. Tre varianti di splicing dell'mRNA SCN5A 3'-terminale sono state identificate e caratterizzate nei ventricoli del cuore umano in mancanza. Ulteriori misurazioni hanno suggerito che i mutanti di troncamento potrebbero causare anomalie elettriche abbastanza gravi da contribuire al rischio di aritmia. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che i linfociti elaborano i canali del sodio in modo simile ai cardiomiociti. Pertanto, l'elaborazione dell'mRNA del linfocita SCN5A può fungere da marker surrogato per valutare la funzione SCN5A a livello cardiaco e può essere correlata al rischio aritmico nelle popolazioni ad alto rischio. Questo studio determinerà se i livelli di variante SCN5A sono predittivi di terapie ICD appropriate in pazienti con un ICD appena impiantato.