Estudio prospectivo de empalme de canales de sodio en ensayo de insuficiencia cardíaca (SOCS-HEFT)

Antecedentes científicos e importancia Introducción

La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) representa un importante problema de atención médica en los Estados Unidos. Se ha estimado que aproximadamente 5 millones de pacientes en los EE. UU. tienen CHF, y casi 550 000 personas son diagnosticadas con esta enfermedad anualmente. Se sabe que la muerte súbita cardiaca ocurre con más frecuencia en el contexto de una cardiopatía estructural. Además, el riesgo de muerte súbita cardíaca es de 6 a 9 veces mayor en la población con insuficiencia cardíaca, y las arritmias cardíacas son quizás la principal causa de muerte en pacientes con ICC. Actualmente, tanto el Colegio Americano de Cardiología como la Asociación Americana del Corazón avalan la colocación de desfibriladores automáticos implantables (DCI) en pacientes con miocardiopatía isquémica, expectativa de vida razonable y fracción de eyección reducida por debajo del 40% (clase I, nivel de evidencia A) . Además, se recomienda la colocación de DAI en pacientes con miocardiopatía no isquémica que cumplan requisitos similares con una fracción de eyección inferior al 35% (clase I, nivel de evidencia B). A pesar de estas recomendaciones para la prevención primaria de la muerte súbita mediante la implantación de DAI, es probable que más de la mitad de los pacientes que reciben un dispositivo no experimenten un evento arrítmico que requiera la administración de terapia con DAI. Los dispositivos ICD, en promedio, cuestan $ 20,000-50,000 sin incluir los costos operativos y de seguimiento. Actualmente, la estratificación del riesgo de muerte cardíaca súbita y la necesidad de colocar un DAI dependen esencialmente de la evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Otros métodos empleados para la estratificación del riesgo son el electrocardiograma de señal promedio (ECG) y otra técnica electrocardiográfica conocida como alternancia de onda T. Aunque estos métodos están aprobados por la FDA para la predicción del riesgo de muerte cardíaca, tales técnicas no se emplean ampliamente en los EE. UU. debido a los costos de equipo y personal para implementarlas. Por lo tanto, son deseables pruebas alternativas para la evaluación del riesgo de desarrollo de muerte súbita cardíaca en la población con insuficiencia cardíaca.

Papel de los canales de sodio y el gen SCN5A

El canal de sodio (Na+) dependiente de voltaje cardíaco, SCN5A, es el canal principal que genera corriente para la propagación eléctrica en el músculo cardíaco y es el objetivo de muchos fármacos antiarrítmicos. La expresión defectuosa del canal cardíaco de Na+ da como resultado un aumento del riesgo arrítmico, como lo demuestra la muerte súbita en el síndrome de Brugada. Las mutaciones SCN5A también se han implicado en el síndrome de QT largo hereditario, que puede provocar el desarrollo de arritmias fatales como fibrilación ventricular y torsades de pointes. Además, también se ha propuesto que existen mutaciones en el gen SCN5A y aumentan el riesgo de arritmias inducidas por fármacos.

Se han realizado muchos estudios para arrojar luz sobre el papel de este canal de sodio insensible a la tetrodotoxina en estados patológicos. Se ha demostrado que los canales de sodio mutados en la miocardiopatía dilatada pueden funcionar de manera diferente dependiendo del tipo de mutación específica del canal principal de Na+. Específicamente, Nguyen et al han demostrado que estas mutaciones pueden conducir a cambios en la función fisiológica, como un tiempo de aumento del potencial de acción más lento, una corriente tardía de sodio aumentada durante el estado estacionario o una inactivación alterada. Se han relacionado mutaciones adicionales en el gen SCN5A con cambios en la dependencia del voltaje de la inactivación de los canales de Na+ en pacientes con fibrilación ventricular idiopática. Investigaciones anteriores han sugerido que la disminución de la inactivación de las corrientes tardías de sodio puede contribuir a la prolongación del potencial de acción. Se ha demostrado que una anomalía del gen SCN5A diferente conduce a una disminución de la densidad de corriente de sodio y un cambio positivo en el potencial de activación medio máximo de la membrana celular. Por lo tanto, las mutaciones del canal de Na+ pueden causar alteración del comportamiento del canal y arritmias.

Un estudio anterior mostró que las interrupciones en el manejo del sodio pueden provocar cambios en la homeostasis del calcio a través de la acción del intercambiador Na+/Ca2+. En general, es probable que dichos cambios en la corriente de sodio (INa) contribuyan significativamente a la arritmia en el contexto de insuficiencia del miocardio.

A nivel del genoma, la investigación se ha centrado en el papel de las mutaciones del gen SCN5A en la arritmogénesis. No obstante, los investigadores han descrito recientemente defectos adquiridos en el ARN mensajero (ARNm) del canal de Na+ que resultan en una corriente reducida de Na+ y ocurren solo en corazones defectuosos. Se identificaron y caracterizaron tres variantes de corte y empalme de ARNm de SCN5A 3'-terminal en ventrículos cardíacos humanos defectuosos. Mediciones adicionales sugirieron que los mutantes de truncamiento podrían causar anomalías eléctricas lo suficientemente graves como para contribuir al riesgo de arritmia. Además, los investigadores demostraron que los linfocitos procesan los canales de sodio de manera similar a los cardiomiocitos. Por lo tanto, el procesamiento de ARNm de SCN5A de linfocitos puede servir como un marcador sustituto para evaluar la función de SCN5A a nivel cardíaco y puede correlacionarse con el riesgo arrítmico en poblaciones de alto riesgo. Este estudio determinará si los niveles de la variante SCN5A predicen las terapias apropiadas para DAI en pacientes con un DAI recién implantado.