Sodium Channel Splicing in Heart Failure Trial (SOCS-HEFT) Prospektive Studie

Wissenschaftlicher Hintergrund und Bedeutung Einführung

Die dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) stellt in den Vereinigten Staaten ein Hauptanliegen im Gesundheitswesen dar. Es wurde geschätzt, dass ungefähr 5 Millionen Patienten in den USA an CHF leiden, und bei fast 550.000 Menschen wird diese Krankheit jährlich diagnostiziert. Es ist bekannt, dass der plötzliche Herztod häufiger im Rahmen einer strukturellen Herzerkrankung auftritt. Darüber hinaus ist das Risiko für einen plötzlichen Herztod in der Population mit Herzinsuffizienz 6- bis 9-mal größer, und Herzrhythmusstörungen sind möglicherweise die häufigste Todesursache bei CHF-Patienten. Derzeit befürworten sowohl das American College of Cardiology als auch die American Heart Association die Platzierung von implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICDs) bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie, angemessener Lebenserwartung und reduzierter Ejektionsfraktion unter 40 % (Klasse I, Evidenzgrad A). . Darüber hinaus wird die Platzierung von ICDs bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie empfohlen, die ähnliche Anforderungen mit einer Ejektionsfraktion von weniger als 35 % erfüllen (Klasse I, Evidenzgrad B). Trotz dieser Empfehlungen zur Primärprävention eines plötzlichen Todes durch ICD-Implantation wird bei mehr als der Hälfte der Patienten, die ein Gerät erhalten, wahrscheinlich kein arrhythmisches Ereignis auftreten, das eine ICD-Therapie erforderlich macht. ICD-Geräte kosten im Durchschnitt 20.000 bis 50.000 US-Dollar ohne Betriebs- und Folgekosten. Gegenwärtig hängen die Risikostratifizierung des plötzlichen Herztods und die Notwendigkeit einer ICD-Platzierung im Wesentlichen von der Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion ab. Andere Methoden zur Risikostratifizierung sind das signalgemittelte Elektrokardiogramm (EKG) und eine andere elektrokardiographische Technik, die als T-Wellen-Alternans bekannt ist. Obwohl diese Verfahren von der FDA für die Risikovorhersage des Herztods zugelassen sind, werden solche Techniken in den USA angesichts der Ausrüstungs- und Personalkosten für ihre Implementierung nicht weit verbreitet eingesetzt. Daher sind alternative Tests zur Risikobewertung für die Entwicklung eines plötzlichen Herztodes in der Population mit Herzinsuffizienz wünschenswert.

Rolle von Natriumkanälen und dem SCN5A-Gen

Der kardiale spannungsgesteuerte Natriumkanal (Na+), SCN5A, ist der Hauptkanal, der Strom für die elektrische Ausbreitung im Herzmuskel erzeugt, und ist das Ziel vieler Antiarrhythmika. Eine fehlerhafte Expression des kardialen Na+-Kanals führt zu einem erhöhten Arrhythmierisiko, wie durch den plötzlichen Tod beim Brugada-Syndrom belegt wird. SCN5A-Mutationen wurden auch mit dem vererbten Long-QT-Syndrom in Verbindung gebracht, das zur Entwicklung tödlicher Rhythmusstörungen wie Kammerflimmern und Torsades de Pointes führen kann. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass Mutationen im SCN5A-Gen existieren und das Risiko für arzneimittelinduzierte Rhythmusstörungen erhöhen.

Viele Studien wurden durchgeführt, um die Rolle dieses Tetrodotoxin-unempfindlichen Natriumkanals bei Krankheitszuständen zu beleuchten. Es wurde gezeigt, dass mutierte Natriumkanäle bei dilatativer Kardiomyopathie abhängig vom spezifischen Mutationstyp des Haupt-Na+-Kanals unterschiedlich funktionieren können. Insbesondere haben Nguyen et al. gezeigt, dass diese Mutationen zu Veränderungen in der physiologischen Funktion führen können, wie z. B. einer langsameren Anstiegszeit des Aktionspotentials, einem erhöhten späten Natriumstrom während eines stabilen Zustands oder einer beeinträchtigten Inaktivierung. Zusätzliche Mutationen im SCN5A-Gen wurden mit Verschiebungen in der Spannungsabhängigkeit der Na+-Kanalinaktivierung bei Patienten mit idiopathischem Kammerflimmern in Verbindung gebracht. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine verringerte Inaktivierung von späten Natriumströmen zur Verlängerung des Aktionspotentials beitragen kann. Es wurde gezeigt, dass eine andere Anomalie des SCN5A-Gens zu einer verringerten Natriumstromdichte und einer positiven Verschiebung des halbmaximalen Aktivierungspotentials der Zellmembran führt. Daher können Mutationen des Na+-Kanals ein verändertes Kanalverhalten und Arrhythmien verursachen.

Frühere Studien zeigten, dass Störungen im Umgang mit Natrium durch die Wirkung des Na+/Ca2+-Austauschers zu einer Veränderung der Kalziumhomöostase führen können. Insgesamt tragen solche Änderungen des Natriumstroms (INa) wahrscheinlich erheblich zur Arrhythmie bei Myokardinsuffizienz bei.

Auf Genomebene konzentrierte sich die Forschung auf die Rolle von SCN5A-Genmutationen bei der Arrhythmogenese. Dennoch haben die Forscher kürzlich erworbene Defekte in der Boten-RNA (mRNA) des Na+-Kanals beschrieben, die zu einem reduzierten Na+-Strom führen und nur bei Herzinsuffizienz auftreten. Drei 3'-terminale SCN5A-mRNA-Spleißvarianten wurden in versagenden menschlichen Herzkammern identifiziert und charakterisiert. Zusätzliche Messungen deuteten darauf hin, dass die Trunkierungsmutanten elektrische Anomalien verursachen könnten, die schwerwiegend genug sind, um zum Arrhythmierisiko beizutragen. Außerdem zeigten die Forscher, dass Lymphozyten Natriumkanäle ähnlich verarbeiten wie Kardiomyozyten. Daher kann die Lymphozyten-SCN5A-mRNA-Verarbeitung als Surrogatmarker dienen, um die SCN5A-Funktion auf kardialer Ebene zu beurteilen, und kann mit dem Arrhythmierisiko in Hochrisikopopulationen korrelieren. Diese Studie wird bestimmen, ob die Werte der SCN5A-Variante prädiktiv für geeignete ICD-Therapien bei Patienten mit einem neu implantierten ICD sind.