Splicing kanałów sodowych w badaniu prospektywnym dotyczącym niewydolności serca (SOCS-HEFT).

Tło naukowe i znaczenie Wprowadzenie

Zastoinowa niewydolność serca (CHF) stanowi poważny problem opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych na CHF choruje około 5 milionów pacjentów, a co roku diagnozuje się tę chorobę u prawie 550 000 osób. Wiadomo, że nagła śmierć sercowa występuje częściej w przebiegu strukturalnej choroby serca. Ponadto ryzyko nagłej śmierci sercowej jest 6 do 9 razy większe w populacji z niewydolnością serca, a zaburzenia rytmu serca są prawdopodobnie główną przyczyną śmierci pacjentów z CHF. Obecnie zarówno American College of Cardiology, jak i American Heart Association popierają umieszczanie wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną, rozsądną długością życia i obniżoną frakcją wyrzutową poniżej 40% (klasa I, poziom wiarygodności A). . Dodatkowo zaleca się wszczepianie ICD u pacjentów z kardiomiopatią inną niż niedokrwienna, którzy spełniają podobne wymagania z frakcją wyrzutową poniżej 35% (klasa I, poziom wiarygodności B). Pomimo tych zaleceń dotyczących pierwotnej prewencji nagłej śmierci poprzez wszczepienie ICD, ponad połowa pacjentów otrzymujących urządzenie prawdopodobnie nie doświadczy zdarzenia arytmii, które wymagałoby zastosowania terapii ICD. Urządzenia ICD kosztują średnio 20 000-50 000 USD bez kosztów operacyjnych i następczych. Obecnie stratyfikacja ryzyka nagłego zgonu sercowego i konieczność wszczepienia ICD są zasadniczo uzależnione od oceny frakcji wyrzutowej lewej komory. Inne metody stosowane do stratyfikacji ryzyka to elektrokardiogram z uśrednionym sygnałem (EKG) i inna technika elektrokardiograficzna znana jako naprzemienne załamki T. Chociaż metody te są zatwierdzone przez FDA do przewidywania ryzyka zgonu sercowego, techniki te nie są powszechnie stosowane w Stanach Zjednoczonych ze względu na sprzęt i koszty personelu potrzebne do ich wdrożenia. Dlatego pożądane są alternatywne testy do oceny ryzyka rozwoju nagłej śmierci sercowej w populacji z niewydolnością serca.

Rola kanałów sodowych i genu SCN5A

Bramkowany napięciem sercowy kanał sodowy (Na+), SCN5A, jest głównym kanałem generującym prąd do propagacji elektrycznej w mięśniu sercowym i jest celem wielu leków antyarytmicznych. Wadliwa ekspresja sercowego kanału Na+ skutkuje zwiększonym ryzykiem arytmii, o czym świadczy nagła śmierć w zespole Brugadów. Mutacje SCN5A są również zaangażowane w dziedziczny zespół długiego odstępu QT, który może prowadzić do rozwoju śmiertelnych zaburzeń rytmu, takich jak migotanie komór i torsades de pointes. Ponadto zaproponowano również istnienie mutacji w genie SCN5A, które zwiększają ryzyko zaburzeń rytmu wywołanych lekami.

Przeprowadzono wiele badań, aby rzucić światło na rolę tego niewrażliwego na tetrodotoksynę kanału sodowego w stanach chorobowych. Wykazano, że zmutowane kanały sodowe w kardiomiopatii rozstrzeniowej mogą funkcjonować odmiennie w zależności od konkretnego typu mutacji głównego kanału Na+. W szczególności Nguyen i wsp. wykazali, że mutacje te mogą prowadzić do zmian funkcji fizjologicznych, takich jak wolniejszy czas narastania potencjału czynnościowego, zwiększony późny prąd sodowy w stanie stacjonarnym lub upośledzona inaktywacja. Dodatkowe mutacje w genie SCN5A powiązano z przesunięciami w zależności napięcia inaktywacji kanału Na+ u pacjentów z idiopatycznym migotaniem komór. Wcześniejsze badania sugerowały, że zmniejszona inaktywacja późnych prądów sodowych może przyczyniać się do wydłużenia potencjału czynnościowego. Wykazano, że inna nieprawidłowość genu SCN5A prowadzi do zmniejszenia gęstości prądu sodowego i dodatniego przesunięcia połowy maksymalnego potencjału aktywacji błony komórkowej. Dlatego mutacje kanału Na+ mogą powodować zmienione zachowanie kanału i arytmie.

Poprzednie badanie wykazało, że zakłócenia w gospodarowaniu sodem mogą skutkować zmianą homeostazy wapnia poprzez działanie wymiennika Na+/Ca2+. Ogólnie rzecz biorąc, takie zmiany prądu sodowego (INa) prawdopodobnie znacząco przyczynią się do arytmii w przebiegu niewydolności mięśnia sercowego.

Na poziomie genomu badania koncentrowały się na roli mutacji genu SCN5A w arytmogenezie. Niemniej jednak badacze opisali niedawno nabyte defekty informacyjnego RNA (mRNA) kanału Na+, które skutkują zmniejszonym prądem Na+ i występują tylko w niewydolnych sercach. Zidentyfikowano i scharakteryzowano trzy 3'-końcowe warianty splicingu mRNA SCN5A w niewydolnych komorach ludzkiego serca. Dodatkowe pomiary sugerowały, że skrócone mutanty mogą powodować nieprawidłowości elektryczne na tyle poważne, że przyczyniają się do ryzyka arytmii. Badacze wykazali również, że limfocyty przetwarzają kanały sodowe podobnie jak kardiomiocyty. Zatem przetwarzanie mRNA limfocytów SCN5A może służyć jako zastępczy marker do oceny funkcji SCN5A na poziomie serca i może korelować z ryzykiem arytmii w populacjach wysokiego ryzyka. Badanie to określi, czy poziomy wariantów SCN5A są predykcyjne dla odpowiednich terapii ICD u pacjentów z nowo wszczepionym ICD.