再発性/難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるAZD2014単独およびリツキシマブとの併用の評価 (TORCH)

包含基準:

1. 再発性または難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で、治癒の可能性がある抗CD20抗体を含むレジメン（例： RCHOP、GCHOP、RGCVP）。 低悪性度のリンパ腫からの高悪性度の形質転換（例： 濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病）は許可されます。 患者は ASCT 後に再発したか、ASCT に適していないとみなされる必要があります。
2. 組織生検（他の組織が利用できない場合は骨髄トレフィン）により、登録後 3 か月以内に組織像を確認します。
3. 研究特有の手順、サンプリング、分析の前に、署名と日付が記入された書面によるインフォームドコンセントの提供。
4. 18歳以上であること。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 2。

6. 女性は適切な避妊手段を使用する必要があり（プロトコールに記載されているとおり、リツキシマブを投与されている患者では異なります）、授乳中ではなく、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性であるか、妊娠していないという証拠がなければなりません。 -スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たしていることによる妊娠の可能性:

   • すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経と定義される閉経後
   • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術（卵管結紮は除く）による不可逆的不妊手術の記録
7. 男性患者はバリア避妊法を積極的に使用する必要があります（つまり、 コンドーム）プロトコールに記載されているとおり（リツキシマブ*を受けている患者では異なります）
8. 経口薬を飲み込み、保持する能力
9. 再発性リンパ腫に起因する頭尾長1.5cm以上の短径または14cm以上の脾腫を有する病変が少なくとも1つあるCTで測定可能な疾患
10. 患者は治験に参加する前に、HIV、B型肝炎、およびC型肝炎のウイルス学が陰性である必要があります。 分離された抗B型肝炎 sAg 抗体を持つ患者は、以前のワクチン接種を示すため、登録できます。 これらの患者はHBV DNA検査を受けなければなりません。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加してはなりません。

1. -登録後14日以内の化学療法、生物学的療法、放射線療法、アンドロゲン、サリドマイド、免疫療法、その他の抗がん剤、および治験薬の投与歴のある患者（病巣部位での緩和放射線療法は含まない）。 スクリーニング中はコルチコステロイドの使用が許可されていますが、サイクル 1 の 1 日目までにプレドニゾロンの最大用量である 1 日あたり 10 mg (または同等) まで減量する必要があります。

   - 脱毛症を除き、以前の化学療法による未解決の毒性は、登録時に CTCAE (バージョン 4.0) グレード 2 以下である必要があります。

2. -研究参加前4週間以内の大手術（バスキュラーアクセスの配置を除く）、または研究参加後2週間以内の軽度の手術。
3. -試験治療の初回投与前の規定の休薬期間内に服用した場合、CYP3A4/5の強力または中程度の阻害剤または誘導剤への曝露。
4. -治験治療の初回投与前の規定の休薬期間内に服用した場合、CYP2C8の強力または中程度の阻害剤または誘導剤への曝露。
5. 適切な洗い流し期間（最低5時間）以内の薬物代謝酵素CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6または薬物トランスポーターPgp（MDR1）、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1およびOCT2の高感度または治療範囲の狭い基質への曝露x 研究治療の初回投与前の報告された各薬物の最終消失半減期）。
6. -第一世代のmTORC1阻害剤（ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）または二重mTORC1/2阻害剤（例、 AZD2014、AZD8055）。
7. -他のmTORC1またはmTORC1/2阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、またはAKT阻害剤が原因で、治療担当医師によって事前判断された耐え難いAEを経験した患者。
8. 中枢神経系（CNS）の関与が証明されている患者。
9. 治験責任医師の判断によると、重度または制御されていない全身性疾患（例：重度の肝障害、間質性肺疾患（例：両側性、びまん性、実質性肺疾患）、制御されていない慢性腎疾患（例：腎疾患）のあらゆる証拠）。 糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ファンコーニ症候群または腎尿細管アシドーシス）、または現在の不安定または代償のない呼吸器または心臓の状態、または制御されていない高血圧、活動性出血素因または活動性感染症。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

10. 現在または過去 12 か月以内に以下の処置または状態のいずれかを経験した患者:

    • 冠動脈バイパスグラフト
    • 血管形成術
    • 血管ステント
    • 心筋梗塞
    • 狭心症
    • うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会グレード ≥2
    • 継続的な治療が必要な心室性不整脈
    • 心房細動を含む制御不能な上室性不整脈
    • 一過性脳虚血発作やその他の中枢神経系出血を含む出血性または血栓性脳卒中
11. ベースラインでの心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート収集スキャン (MUGA) の異常 (左心室駆出率 [LVEF] <50%)。
12. 入学後12か月以内にTorsade's de Pointesを取得。
13. 安静時 QTcF および QTcB の平均値 (1 分間隔で 3 回連続した ECG) は、局所測定値で 470 ミリ秒を超えています。
14. QT間隔を延長することが知られている併用薬、またはQTc延長のリスクや不整脈事象のリスクを高める要因（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死など）との併用薬年齢の）。
15. 現地の医師によって判断された、I型糖尿病または制御されていないII型糖尿病（局所的に評価されたHbA1c > 7 mmol/L）の患者。

16. 根底にある NHL 浸潤が原因でない限り、以下の検査値のいずれかによって示される、骨髄予備能または臓器機能が不十分である。

    • 絶対好中球数 <1.5 x 10^9/L (GCSF / GMCSF サポートなし)
    • 血小板数 <100 x 10^9/L
    • ヘモグロビン <90 g/L (輸血は許容されます)
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、明らかな肝臓病変がない場合は正常値（ULN）の上限の2.5倍を超える、または肝臓病変がある場合はULNの5倍を超える
    • 間接分画の上昇を伴うギルバート症候群が存在する場合を除き、総ビリルビンが ULN の 1.5 倍を超える
    • 血清クレアチニンがULNの1.5倍を超え、同時にクレアチニンクリアランスが50 mL/分以下（コッククロフトとゴートの式によって測定または計算）。クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンがULNの1.5倍を超える場合にのみ必要です。
17. 現在の難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、製剤を飲み込むことができない、またはAZD2014の十分な吸収を妨げる過去の重大な腸切除術。
18. -AZD2014の活性または不活性賦形剤、またはAZD2014と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する既知の過敏症の病歴。
19. 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。

20. -過去3年以内に、完全に切除された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、または手術のみを使用して治癒目的で治療された局所疾患以外の他の活動性悪性疾患の既往歴。

    リツキシマブ コホートの場合に限り、上記または以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加してはなりません。

21. 組換えタンパク質、マウスタンパク質、またはリツキシマブ点滴の賦形剤に対する既知の過敏症
22. -治験参加前の4週間以内に生ウイルスワクチンを接種している、または治験治療中に接種する予定がある