Une évaluation AZD2014 seul et en association avec le rituximab dans le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire (TORCH)

Critère d'intégration:

1. Lymphome Diffus à Grandes Cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire en rechute après au moins 1 cycle de traitement contenant des anticorps anti-CD20 potentiellement curatifs (par ex. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Transformation de haut grade à partir d'un lymphome de bas grade (par ex. lymphome folliculaire, lymphome lymphoplasmocytaire, leucémie lymphoïde chronique) est autorisée. Les patients doivent avoir rechuté après l'ASCT ou être considérés comme non éligibles à l'ASCT.
2. Biopsie tissulaire (ou tréphine de la moelle osseuse si aucun autre tissu disponible) confirmant l'histologie dans les 3 mois suivant l'inscription.
3. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
4. Âgé d'au moins 18 ans.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

6. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (telles que décrites dans le protocole, différentes pour les patientes recevant du rituximab), ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non -potentiel de procréer en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

   • Post-ménopause définie comme aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
7. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (c.-à-d. préservatifs) comme décrit dans le protocole, (différent pour le patient recevant le rituximab*)
8. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
9. Maladie mesurable par TDM avec au moins 1 lésion ayant un axe court ≥ 1,5 cm ou une splénomégalie ≥ 14 cm de longueur cranio-caudale attribuable à un lymphome récidivant
10. Les patients doivent avoir une virologie négative pour le VIH, l'hépatite B et l'hépatite C avant l'entrée à l'essai. Les patients avec un anticorps sAg anti-hépatite B isolé peuvent être entrés car cela indique une vaccination antérieure. Ces patients DOIVENT subir un test ADN du VHB.

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Chimiothérapie antérieure, thérapie biologique, radiothérapie, androgènes, thalidomide, immunothérapie, autres agents anticancéreux et tout agent expérimental dans les 14 jours suivant l'inscription (à l'exclusion de la radiothérapie palliative sur les sites focaux). Les corticostéroïdes sont autorisés pendant le dépistage mais doivent être sevrés à une dose maximale de prednisolone de 10 mg par jour (ou équivalent) au jour 1 du cycle 1.

   - À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'une chimiothérapie antérieure ne doit pas être supérieure à CTCAE (Version 4.0) Grade 2 au moment de l'enregistrement.

2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire), ou chirurgie mineure dans les 2 semaines suivant l'entrée dans l'étude.
3. Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5 si pris dans les périodes de sevrage indiquées avant la première dose du traitement à l'étude.
4. Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8 si pris dans les périodes de sevrage indiquées avant la première dose du traitement à l'étude.
5. Exposition à des substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou des transporteurs de médicaments Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 pendant la période de sevrage appropriée (au moins 5 x la demi-vie d'élimination terminale rapportée de chaque médicament) avant la première dose du traitement à l'étude.
6. Traitement antérieur avec tout inhibiteur mTORC1 de première génération (rapamycine, sirolimus, temsirolimus, évérolimus) ou tout inhibiteur double mTORC1/2 (par ex. AZD2014, AZD8055).
7. Patients ayant présenté des EI intolérables préjugés par l'investigateur traitant en raison d'autres inhibiteurs de mTORC1 ou mTORC1/2, d'inhibiteurs de PI3 kinase ou d'inhibiteurs d'AKT.
8. Patients présentant une atteinte avérée du système nerveux central (SNC).
9. À en juger par l'investigateur, tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, insuffisance hépatique sévère, maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse), maladies rénales chroniques non contrôlées (par exemple, glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale) ou affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, ou hypertension non contrôlée, diathèses hémorragiques actives ou infection active. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

10. Patients ayant subi l'une des procédures ou affections suivantes actuellement ou au cours des 12 mois précédents :

    • pontage de l'artère coronaire
    • angioplastie
    • stent vasculaire
    • infarctus du myocarde
    • angine de poitrine
    • insuffisance cardiaque congestive Grade ≥2 de la New York Heart Association
    • arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu
    • arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui ne sont pas contrôlées
    • accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central
11. Échocardiogramme anormal (ECHO) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) au départ (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 50 %).
12. Torsades de Pointes dans les 12 mois suivant l'entrée aux études.
13. Moyenne (3 ECG consécutifs à 1 minute d'intervalle) QTcF et QTcB au repos > 470 msec selon la lecture locale.
14. Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, ou avec des facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques (tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans - de l'âge).
15. Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé (HbA1c> 7 mmol / L évalué localement) selon le jugement de l'investigateur local.

16. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, telle que démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes, sauf si elle est due à une infiltration sous-jacente de LNH.

    • Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 10^9/L (sans support GCSF/GMCSF)
    • Numération plaquettaire <100 x 10^9/L
    • Hémoglobine <90 g/L (transfusions autorisées)
    • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence d'atteinte hépatique démontrable ou > 5 fois la LSN en présence d'une atteinte hépatique
    • Bilirubine totale> 1,5 fois la LSN sauf en présence d'un syndrome de Gilbert avec une fraction indirecte élevée
    • Créatinine sérique > 1,5 fois la LSN avec une clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
17. Nausées et vomissements réfractaires actuels, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate d'AZD2014.
18. Antécédents d'hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs d'AZD2014 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD2014.
19. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

20. Antécédents d'autres maladies malignes actives autres que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde entièrement excisé de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou une maladie localisée traitée à visée curative par chirurgie seule, au cours des 3 dernières années.

    Pour la cohorte rituximab uniquement, les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion ci-dessus ou ci-dessous est rempli :

21. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes, aux protéines murines ou à tout excipient des perfusions de rituximab
22. Vaccination avec un vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ou intention de le faire pendant le traitement de l'étude