Hodnocení AZD2014 samostatně a v kombinaci s rituximabem u relabujícího/refrakterního difuzního velkobuněčného B lymfomu (TORCH)

Kritéria pro zařazení:

1. Recidivující nebo refrakterní difuzní velký B-buněčný lymfom (DLBCL) relabující po alespoň 1 cyklu potenciálně kurativního režimu obsahujícího protilátky proti CD20 (např. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Transformace vysokého stupně z lymfomu nízkého stupně (např. folikulární lymfom, lymfoplazmocytární lymfom, chronická lymfocytární leukémie). Pacienti musí mít po ASCT relaps nebo být považováni za nevhodné pro ASCT.
2. Biopsie tkáně (nebo trepanace kostní dřeně, pokud není k dispozici jiná tkáň) potvrzující histologii do 3 měsíců od zařazení.
3. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzami.
4. Stáří minimálně 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

6. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (jak je popsáno v protokolu, odlišné pro pacientky užívající rituximab), neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou v plodném věku nebo musí mít důkaz o tom, že nejsou -potenciál fertility splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

   • Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
7. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy), jak je popsáno v protokolu, (jiné pro pacienta užívajícího rituximab*)
8. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
9. Onemocnění měřitelné pomocí CT s alespoň 1 lézí s krátkou osou ≥ 1,5 cm nebo splenomegalií ≥ 14 cm v kranio-kaudální délce, kterou lze připsat relapsu lymfomu
10. Pacienti musí mít před vstupem do studie negativní virologii na HIV, hepatitidu B a hepatitidu C. Pacienti s izolovanou protilátkou proti hepatitidě B sAg mohou být zařazeni, protože to znamená předchozí očkování. Tito pacienti MUSÍ mít test HBV DNA.

Kritéria vyloučení:

Pacienti nesmí do studie vstoupit, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií pro vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie, biologická terapie, radiační terapie, androgeny, thalidomid, imunoterapie, další protirakovinná léčiva a jakákoliv hodnocená léčiva do 14 dnů od registrace (nezahrnuje paliativní radioterapii v ohniskových místech). Kortikosteroidy jsou během screeningu povoleny, ale měly by být vysazeny na maximální dávku prednisolonu 10 mg denně (nebo ekvivalent) do 1. dne cyklu 1.

   - S výjimkou alopecie by jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí chemoterapie neměla být vyšší než CTCAE (verze 4.0) stupně 2 v době registrace.

2. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok během 2 týdnů od vstupu do studie.
3. Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, pokud se podá během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby.
4. Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP2C8, pokud jsou podány během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby.
5. Vystavení citlivým substrátům nebo substrátům s úzkým terapeutickým rozsahem enzymů metabolizujících léčiva CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo přenašečů léčiv Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2 během příslušného vymývacího období (minimálně 5 x uváděný terminální eliminační poločas každého léku) před první dávkou studijní léčby.
6. Předchozí léčba jakýmikoli inhibitory mTORC1 první generace (rapamycin, sirolimus, temsirolimus, everolimus) nebo jakýmikoli duálními inhibitory mTORC1/2 (např. AZD2014, AZD8055).
7. Pacienti, kteří prodělali netolerovatelné nežádoucí účinky, které ošetřující výzkumník předpokládal v důsledku jiných inhibitorů mTORC1 nebo mTORC1/2, inhibitorů PI3 kinázy nebo inhibitorů AKT.
8. Pacienti s prokázaným postižením centrálního nervového systému (CNS).
9. Jak posoudil výzkumník, jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. těžké poškození jater, intersticiální plicní onemocnění (např. bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic), nekontrolované chronické onemocnění ledvin (např. glomerulonefritida, nefritický syndrom, Fanconiho syndrom nebo renální tubulární acidóza) nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy nebo nekontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivá diatéza nebo aktivní infekce. Screening na chronické stavy není nutný.

10. Pacienti, kteří v současnosti nebo v předchozích 12 měsících prodělali některý z následujících postupů nebo stavů:

    • bypass koronární tepny
    • angioplastika
    • cévní stent
    • infarkt myokardu
    • angina pectoris
    • městnavé srdeční selhání Stupeň ≥2 podle New York Heart Association
    • ventrikulární arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu
    • supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované
    • hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
11. Abnormální echokardiogram (ECHO) nebo skenování s více hradly (MUGA) na začátku (ejekční frakce levé komory [LVEF] <50 %).
12. Torsade's de Pointes do 12 měsíců od vstupu do studia.
13. Průměr (3 po sobě jdoucí EKG s odstupem 1 minuty) klidové QTcF a QTcB > 470 ms podle místního měření.
14. Souběžné léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, nebo s faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let- věku).
15. Pacienti s diabetem typu I nebo nekontrolovaným typem II (HbA1c >7 mmol/l hodnoceno lokálně) podle posouzení místního zkoušejícího.

16. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují kterékoli z následujících laboratorních hodnot, pokud není způsobena základní infiltrací NHL.

    • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 10^9/l (bez podpory GCSF / GMCSF)
    • Počet krevních destiček <100 x 10^9/l
    • Hemoglobin <90 g/l (přípustné transfuze)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud není prokazatelné postižení jater nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterního postižení
    • Celkový bilirubin > 1,5krát ULN, pokud není přítomen Gilbertův syndrom se zvýšenou nepřímou frakcí
    • Sérový kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu ≤50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5násobek ULN
17. Současná refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci AZD2014.
18. Anamnéza známé přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD2014 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD2014.
19. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

20. Předchozí anamnéza jiného aktivního maligního onemocnění jiného než plně excidovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo lokalizovaného onemocnění léčeného s kurativním záměrem pomocí samotného chirurgického zákroku v posledních 3 letech.

    Pouze pro kohortu s rituximabem nesmí pacienti vstoupit do studie, pokud je splněno kterékoli z výše uvedených nebo níže uvedených kritérií pro vyloučení:

21. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku infuzí rituximabu
22. Očkování živou virovou vakcínou během 4 týdnů před vstupem do studie nebo záměrem tak učinit během studijní léčby