재발성/불응성 미만성 거대 B 세포 림프종에서 AZD2014 단독 및 리툭시맙과의 병용 평가 (TORCH)

포함 기준:

1. 잠재적으로 치유 가능한 항-CD20 항체 함유 요법(예: RCHOP, GCHOP, RGCVP). 저등급 림프종에서 고급 형질전환(예: 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병)이 허용됩니다. 환자는 ASCT 후 재발했거나 ASCT에 적합하지 않은 것으로 간주되어야 합니다.
2. 등록 후 3개월 이내에 조직학을 확인하는 조직 생검(또는 다른 조직이 없는 경우 골수 트레핀).
3. 연구 특정 절차, 샘플링 및 분석에 앞서 서명 및 날짜가 기재된 서면 동의서를 제공합니다.
4. 18세 이상.
5. ≤ 2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태.

6. 여성은 적절한 피임법을 사용해야 하며(프로토콜에 설명된 대로, 리툭시맙을 받는 환자와 다름), 모유 수유를 해서는 안 되며, 가임 가능성이 있는 경우 투여 시작 전에 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다. - 스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성:

   • 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경으로 정의되는 폐경 후
   • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰은 제외)
7. 남성 환자는 장벽 피임법(즉, 콘돔) 프로토콜에 설명된 대로 (리툭시맙*을 받는 환자에 따라 다름)
8. 경구 약물을 삼키고 유지하는 능력
9. 재발성 림프종에 기인한 단축 ≥ 1.5cm 또는 두개-꼬리 길이 14cm 이상의 비장비대를 갖는 병변이 1개 이상 있는 CT 측정 가능 질환
10. 환자는 시험 등록 전에 HIV, B형 간염 및 C형 간염에 대한 음성 바이러스 검사를 받아야 합니다. 분리된 항 B형 간염 sAg 항체가 있는 환자는 이전 예방 접종을 나타내므로 입력할 수 있습니다. 이 환자들은 반드시 HBV DNA 검사를 받아야 합니다.

제외 기준:

다음 제외 기준 중 하나라도 충족되면 환자는 연구에 참가해서는 안 됩니다.

1. 이전 화학 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 안드로겐, 탈리도마이드, 면역 요법, 기타 항암제 및 등록 후 14일 이내의 모든 시험용 제제(초점 부위의 완화적 방사선 요법 제외). 코르티코스테로이드는 스크리닝 동안 허용되지만 주기 1의 1일까지 매일 최대 프레드니솔론 10mg(또는 이에 상응하는 용량) 용량으로 줄여야 합니다.

   - 탈모증을 제외하고, 이전 화학 요법에서 해결되지 않은 독성은 등록 당시 CTCAE(버전 4.0) 등급 2보다 크지 않아야 합니다.

2. 연구 참여 전 4주 이내에 대수술(혈관 접근 배치 제외) 또는 연구 참여 2주 이내에 경미한 수술.
3. CYP3A4/5의 강력하거나 중간 정도의 억제제 또는 유도제에 대한 노출은 연구 치료제의 첫 번째 용량 전에 명시된 휴약 기간 내에 복용하는 경우.
4. CYP2C8의 강력하거나 중간 정도의 억제제 또는 유도제에 대한 노출은 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 명시된 휴약 기간 내에 복용한 경우.
5. 적절한 휴약 기간(최소 5 x 각 약물의 보고된 최종 제거 반감기) 연구 치료제의 첫 번째 투여 전.
6. 1세대 mTORC1 억제제(라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스) 또는 이중 mTORC1/2 억제제(예: AZD2014, AZD8055).
7. 다른 mTORC1 또는 mTORC1/2 억제제, PI3 키나아제 억제제 또는 AKT 억제제로 인해 치료 조사자가 미리 판단한 견딜 수 없는 AE를 경험한 환자.
8. 중추신경계(CNS) 침범이 입증된 환자.
9. 조사자가 판단한 바와 같이, 중증 또는 제어되지 않는 전신 질환(예: 중증 간 장애, 간질성 폐 질환(예: 양측성, 미만성, 실질 폐 질환), 제어되지 않는 만성 신장 질환(예: 사구체신염, 신증후군, 판코니 증후군 또는 신세뇨관 산증) 또는 현재의 불안정하거나 보상되지 않는 호흡기 또는 심장 상태, 조절되지 않는 고혈압, 활동성 출혈 체질 또는 활동성 감염. 만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.

10. 현재 또는 지난 12개월 동안 다음 절차 또는 상태 중 하나를 경험한 환자:

    • 관상동맥우회술
    • 혈관성형술
    • 혈관 스텐트
    • 심근 경색증
    • 협심증
    • 울혈성 심부전 New York Heart Association Grade ≥2
    • 지속적인 치료가 필요한 심실 부정맥
    • 조절되지 않는 심방세동을 포함한 상심실성 부정맥
    • 일시적인 허혈성 발작 또는 기타 중추신경계 출혈을 포함한 출혈성 또는 혈전성 뇌졸중
11. 기준선에서 비정상 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)(좌심실 박출률[LVEF] <50%).
12. 연구 시작 12개월 이내의 Torsade's de Pointes.
13. 로컬 판독값에 따라 QTcF 및 QTcB >470msec를 휴식하는 평균(1분 간격의 3개의 결과 ECG).
14. QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물, 또는 QTc 연장 위험 또는 부정맥 사건(예: 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 설명되지 않는 급사)의 위험을 증가시키는 요인과 함께 사용하는 약물 시대의).
15. 현지 조사관이 판단한 당뇨병 유형 I 또는 조절되지 않는 유형 II(현지 평가된 HbA1c >7mmol/L)가 있는 환자.

16. 근본적인 NHL 침윤으로 인한 것이 아닌 한 다음 실험실 값 중 하나로 입증된 부적절한 골수 보존 또는 장기 기능.

    • 절대 호중구 수 <1.5 x 10^9/L(GCSF / GMCSF 지원 없음)
    • 혈소판 수 <100 x 10^9/L
    • 헤모글로빈 <90g/L(수혈 가능)
    • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 입증할 수 있는 간 침범이 없는 경우 정상 상한치(ULN)의 >2.5배 또는 간 침범이 있는 경우 ULN의 >5배
    • 간접 분율이 상승한 길버트 증후군이 없는 한 총 빌리루빈 >1.5배 ULN
    • 크레아티닌 청소율 ≤50 mL/min(Cockcroft 및 Gault 방정식으로 측정 또는 계산됨)과 동시에 혈청 크레아티닌 >1.5배 ULN; 크레아티닌 청소율 확인은 크레아티닌이 ULN의 >1.5배인 경우에만 필요합니다.
17. 현재 불응성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병, 제형화된 제품을 삼킬 수 없음 또는 AZD2014의 적절한 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술.
18. AZD2014의 활성 또는 비활성 부형제 또는 AZD2014와 유사한 화학 구조 또는 클래스를 가진 약물에 대해 알려진 과민증의 병력.
19. 환자가 연구에 참여하기에 부적합하고 환자가 연구 절차, 제한 및 요건을 준수할 가능성이 없다는 조사자의 판단.

20. 지난 3년 이내에 피부의 완전히 절제된 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁 경부의 상피내암종 또는 수술만을 사용하여 치유 의도로 치료된 국소 질환 이외의 다른 활동성 악성 질환의 이전 병력.

    리툭시맙 코호트의 경우에만 위 또는 아래의 제외 기준 중 하나라도 충족되면 환자는 연구에 참여해서는 안 됩니다.

21. 재조합 단백질, 뮤린 단백질 또는 리툭시맙 주입 부형제에 대해 알려진 과민성
22. 연구 시작 전 4주 이내에 생 바이러스 백신으로 백신 접종 또는 연구 치료 동안 그렇게 할 의도