Una valutazione AZD2014 da solo e in combinazione con rituximab nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (TORCH)

Criterio di inclusione:

1. Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario (DLBCL) recidivante dopo almeno 1 ciclo di regime contenente anticorpi anti-CD20 potenzialmente curativo (ad es. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Trasformazione di alto grado da linfoma di basso grado (ad es. linfoma follicolare, linfoma linfoplasmocitico, leucemia linfatica cronica). I pazienti devono avere una recidiva post-ASCT o essere considerati non idonei per ASCT.
2. Biopsia tissutale (o trapano del midollo osseo se nessun altro tessuto disponibile) confermando l'istologia entro 3 mesi dall'arruolamento.
3. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
4. Età minima 18 anni.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

6. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive (come descritto nel protocollo, diverso per le pazienti che ricevono rituximab), non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile o devono avere evidenza di non -potenziale fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

   • Post-menopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
7. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera (ad es. preservativi) come descritto nel protocollo, (diverso per il paziente che riceve rituximab*)
8. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
9. Malattia misurabile TC con almeno 1 lesione con asse corto ≥ 1,5 cm o splenomegalia ≥ 14 cm in lunghezza cranio-caudale attribuibile a linfoma recidivato
10. I pazienti devono avere una virologia negativa per HIV, epatite B ed epatite C prima dell'ingresso nello studio. I pazienti con un anticorpo anti-epatite B sAg isolato possono essere inseriti in quanto ciò indica una precedente vaccinazione.. Questi pazienti DEVONO sottoporsi al test del DNA dell'HBV.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. - Precedente chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, androgeni, talidomide, immunoterapia, altri agenti antitumorali e qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni dalla registrazione (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali). I corticosteroidi sono consentiti durante lo screening, ma devono essere ridotti a una dose massima di 10 mg di prednisolone al giorno (o equivalente) entro il giorno 1 del ciclo 1.

   - Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente chemioterapia non deve essere superiore al grado 2 CTCAE (versione 4.0) al momento della registrazione.

2. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o intervento chirurgico minore entro 2 settimane dall'ingresso nello studio.
3. Esposizione a inibitori o induttori potenti o moderati del CYP3A4/5 se assunti entro i periodi di sospensione indicati prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Esposizione a potenti o moderati inibitori o induttori del CYP2C8 se assunti entro i periodi di sospensione indicati prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Esposizione a substrati sensibili o a range terapeutico ristretto degli enzimi che metabolizzano il farmaco CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o dei trasportatori di farmaci Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 entro il periodo di wash-out appropriato (minimo 5 x l'emivita di eliminazione terminale riportata di ciascun farmaco) prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore mTORC1 di prima generazione (rapamicina, sirolimus, temsirolimus, everolimus) o qualsiasi doppio inibitore mTORC1/2 (ad es. AZD2014, AZD8055).
7. Pazienti che hanno manifestato eventi avversi intollerabili pregiudicati dallo sperimentatore curante a causa di altri inibitori mTORC1 o mTORC1/2, inibitori della chinasi PI3 o inibitori AKT.
8. Pazienti con comprovato coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
9. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale (ad es. malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale), malattie renali croniche non controllate (ad es. glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate in atto, o ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

10. Pazienti che hanno subito una delle seguenti procedure o condizioni attualmente o nei 12 mesi precedenti:

    • innesto di bypass coronarico
    • angioplastica
    • stent vascolare
    • infarto miocardico
    • angina pectoris
    • insufficienza cardiaca congestizia Grado New York Heart Association ≥2
    • aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
    • aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate
    • ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
11. Ecocardiogramma anomalo (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes entro 12 mesi dall'ingresso nello studio.
13. Media (3 ECG conseguenti a distanza di 1 minuto) QTcF e QTcB a riposo >470 msec come da lettura locale.
14. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT o con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni- di età).
15. Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato (HbA1c >7 mmol/L valutato localmente) a giudizio dello sperimentatore locale.

16. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio, a meno che non sia dovuta a una sottostante infiltrazione di NHL.

    • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 10^9/L (senza supporto GCSF / GMCSF)
    • Conta piastrinica <100 x 10^9/L
    • Emoglobina <90 g/L (trasfusioni consentite)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) se non è dimostrabile coinvolgimento epatico o >5 volte ULN in presenza di coinvolgimento epatico
    • Bilirubina totale > 1,5 volte ULN a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert con una frazione indiretta elevata
    • Creatinina sierica >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina ≤50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
17. Nausea e vomito refrattari in corso, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD2014.
18. Storia di nota ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD2014 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD2014.
19. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

20. Storia precedente di altra malattia maligna attiva diversa dal carcinoma a cellule basali o squamose della pelle completamente asportato, carcinoma in situ della cervice uterina o malattia localizzata trattata con intento curativo utilizzando la sola chirurgia, negli ultimi 3 anni.

    Solo per la coorte rituximab, i pazienti non devono entrare nello studio se uno dei criteri di esclusione sopra o sotto è soddisfatto:

21. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti, alle proteine ​​murine o a qualsiasi eccipiente delle infusioni di rituximab
22. Vaccinazione con vaccino a virus vivo entro le 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio o intenzione di farlo durante il trattamento in studio