En utvärdering AZD2014 ensam och i kombination med rituximab vid återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom (TORCH)

Inklusionskriterier:

1. Återfall eller refraktärt Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) som återfaller efter minst en kur av potentiellt botande, anti-CD20-antikroppsinnehållande regim (t. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Höggradig transformation från låggradigt lymfom (t.ex. follikulärt lymfom, lymfoplasmacytiskt lymfom, kronisk lymfatisk leukemi) är tillåtet. Patienter måste ha återfall efter ASCT eller anses inte lämpliga för ASCT.
2. Vävnadsbiopsi (eller benmärgstrefin om ingen annan vävnad finns tillgänglig) som bekräftar histologi inom 3 månader efter inskrivningen.
3. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
4. Ålder minst 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2.

6. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel (som beskrivs i protokollet, olika för patienter som får rituximab), bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha tecken på icke - barnafödande potential genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

   • Postmenopausal definierad som amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
7. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) enligt beskrivningen i protokollet, (annorlunda för patient som får rituximab*)
8. Förmåga att svälja och behålla oral medicin
9. CT-mätbar sjukdom med minst 1 lesion med kort axel ≥ 1,5 cm eller splenomegali ≥ 14 cm i kranio-kaudal längd hänförlig till recidiverande lymfom
10. Patienter måste ha negativ virologi för hiv, hepatit B och hepatit C innan prövningen påbörjas. Patienter med en isolerad anti-hepatit B sAg-antikropp kan anges eftersom detta indikerar tidigare vaccination. Dessa patienter MÅSTE ha HBV-DNA-testade.

Exklusions kriterier:

Patienter får inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

1. Tidigare kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling, androgener, talidomid, immunterapi, andra anticancermedel och eventuella prövningsmedel inom 14 dagar efter registreringen (exklusive palliativ strålbehandling på fokala platser). Kortikosteroider är tillåtna under screening men bör avvänjas till en maximal dos av prednisolon 10 mg dagligen (eller motsvarande) senast dag 1 i cykel 1.

   - Med undantag för alopeci bör eventuella olösta toxiciteter från tidigare kemoterapi inte vara större än CTCAE (version 4.0) grad 2 vid tidpunkten för registrering.

2. Större operation inom 4 veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst), eller mindre operation inom 2 veckor efter inträde i studien.
3. Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 om det tas inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP2C8 om det tas inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen.
5. Exponering för känsliga eller snäva terapeutiska substrat för läkemedelsmetaboliserande enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller läkemedelstransportörerna Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och OCT2 inom den lämpliga perioden (minimum oh-out) x den rapporterade terminala eliminationshalveringstiden för varje läkemedel) före den första dosen av studiebehandlingen.
6. Tidigare behandling med alla första generationens mTORC1-hämmare (rapamycin, sirolimus, temsirolimus, everolimus) eller någon dubbla mTORC1/2-hämmare (t. AZD2014, AZD8055).
7. Patienter som har upplevt oacceptabla biverkningar som förutbedömts av den behandlande utredaren på grund av andra mTORC1- eller mTORC1/2-hämmare, PI3-kinashämmare eller AKT-hämmare.
8. Patienter med bevisad inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
9. Enligt bedömningen av utredaren, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom (t.ex. bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom), okontrollerade kroniska njursjukdomar (t.ex. glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos) eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd, eller okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

10. Patienter som har upplevt någon av följande procedurer eller tillstånd för närvarande eller under de senaste 12 månaderna:

    • kranskärlsbypasstransplantat
    • angioplastik
    • vaskulär stent
    • hjärtinfarkt
    • angina pectoris
    • kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association Grade ≥2
    • ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi
    • supraventrikulära arytmier inklusive förmaksflimmer, som är okontrollerade
    • hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller någon annan blödning från centrala nervsystemet
11. Onormalt ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) vid baslinjen (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes inom 12 månader från studiestart.
13. Medelvärde (3 på varandra följande EKG med 1 minuts mellanrum) vilo-QTcF och QTcB >470 msek enligt lokal avläsning.
14. Samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet, eller med faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser (såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år- myndig).
15. Patienter med diabetes typ I eller okontrollerad typ II (HbA1c >7 mmol/L bedömd lokalt) enligt bedömning av den lokala utredaren.

16. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden såvida det inte beror på underliggande NHL-infiltration.

    • Absolut antal neutrofiler <1,5 x 10^9/L (utan GCSF / GMCSF-stöd)
    • Trombocytantal <100 x 10^9/L
    • Hemoglobin <90 g/L (transfusioner tillåtna)
    • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om ingen påvisbar leverpåverkan eller >5 gånger ULN i närvaro av leverpåverkan
    • Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN om inte i närvaro av Gilberts syndrom med en förhöjd indirekt fraktion
    • Serumkreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance ≤50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN
17. Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD2014.
18. Historik med känd överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD2014 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD2014.
19. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.

20. Tidigare anamnes på annan aktiv malign sjukdom förutom helt utskuret basal- eller skivepitelcancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen eller lokaliserad sjukdom som behandlats med kurativ avsikt med enbart kirurgi, inom de senaste 3 åren.

    Endast för rituximab-kohorten får patienter inte delta i studien om något av ovanstående eller nedanstående uteslutningskriterier är uppfyllda:

21. Känd överkänslighet mot rekombinanta proteiner, murina proteiner eller mot något hjälpämne i rituximab-infusioner
22. Vaccination med levande virusvaccin inom 4 veckor före studiestart eller avsikt att göra det under studiebehandlingen