Een evaluatie AZD2014 alleen en in combinatie met rituximab bij recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (TORCH)

Inclusiecriteria:

1. Recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) recidief na ten minste 1 kuur met potentieel curatieve, anti-CD20-antilichaambevattende therapie (bijv. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Hoogwaardige transformatie van laaggradig lymfoom (bijv. folliculair lymfoom, lymfoplasmacytisch lymfoom, chronische lymfatische leukemie) is toegestaan. Patiënten moeten een terugval hebben gehad na ASCT of niet geschikt worden geacht voor ASCT.
2. Weefselbiopsie (of beenmergtrephine als er geen ander weefsel beschikbaar is) die histologie bevestigt binnen 3 maanden na inschrijving.
3. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
4. Leeftijd minimaal 18 jaar.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2.

6. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen (zoals beschreven in het protocol, verschillend voor patiënten die rituximab krijgen), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden, of er moet bewijs zijn dat ze niet zwanger kunnen worden. -vruchtbaarheid door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening:

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
7. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken (d.w.z. condooms) zoals beschreven in het protocol (anders voor patiënten die rituximab* krijgen)
8. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
9. CT-meetbare ziekte met ten minste 1 laesie met korte as ≥ 1,5 cm of splenomegalie ≥ 14 cm in cranio-caudale lengte toe te schrijven aan recidiverend lymfoom
10. Patiënten moeten een negatieve virologie hebben voor hiv, hepatitis B en hepatitis C voordat ze aan het onderzoek beginnen. Patiënten met een geïsoleerd anti-hepatitis B-sAg-antilichaam kunnen worden opgenomen, aangezien dit wijst op eerdere vaccinatie. Deze patiënten MOETEN HBV DNA laten testen.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Voorafgaande chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, androgenen, thalidomide, immunotherapie, andere middelen tegen kanker en eventuele onderzoeksmiddelen binnen 14 dagen na registratie (exclusief palliatieve radiotherapie op focale locaties). Corticosteroïden zijn toegestaan ​​tijdens de screening, maar moeten worden afgebouwd tot een maximale dosis prednisolon van 10 mg per dag (of equivalent) op dag 1 van cyclus 1.

   - Met uitzondering van alopecia mogen onopgeloste toxiciteiten van eerdere chemotherapie niet groter zijn dan CTCAE (versie 4.0) Graad 2 op het moment van registratie.

2. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), of kleine operatie binnen 2 weken na deelname aan de studie.
3. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5 indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP2C8 indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Blootstelling aan gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik van de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2 binnen de juiste wash-outperiode (minimaal 5 x de gerapporteerde terminale eliminatiehalfwaardetijd van elk geneesmiddel) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Eerdere behandeling met mTORC1-remmers van de eerste generatie (rapamycine, sirolimus, temsirolimus, everolimus) of dubbele mTORC1/2-remmers (bijv. AZD2014, AZD8055).
7. Patiënten die onverdraaglijke bijwerkingen hebben ervaren die door de behandelend onderzoeker zijn beoordeeld vanwege andere mTORC1- of mTORC1/2-remmers, PI3-kinaseremmers of AKT-remmers.
8. Patiënten met bewezen betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
9. Naar het oordeel van de onderzoeker moet elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte (bijv. bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte), ongecontroleerde chronische nieraandoeningen (bijv. glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, of ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathese of actieve infectie. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

10. Patiënten die momenteel of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben doorgemaakt:

    • bypass-transplantaat van de kransslagader
    • angioplastiek
    • vasculaire stent
    • myocardinfarct
    • angina pectoris
    • congestief hartfalen New York Heart Association Graad ≥2
    • ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen
    • supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn
    • hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of enige andere bloeding van het centrale zenuwstelsel
11. Abnormaal echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) bij baseline (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes binnen 12 maanden na deelname aan de studie.
13. Gemiddelde (3 opeenvolgende ECG's met 1 minuut tussentijd) QTcF en QTcB in rust >470 msec volgens lokale aflezing.
14. Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar). oud).
15. Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II (HbA1c >7 mmol/L lokaal bepaald) zoals beoordeeld door de lokale onderzoeker.

16. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden, tenzij als gevolg van onderliggende NHL-infiltratie.

    • Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 10^9/L (zonder GCSF / GMCSF-ondersteuning)
    • Aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/L
    • Hemoglobine <90 g/L (transfusies toegestaan)
    • Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare leveraantasting is of >5 keer ULN als er sprake is van leveraantasting
    • Totaal bilirubine >1,5 keer ULN tenzij in aanwezigheid van het syndroom van Gilbert met een verhoogde indirecte fractie
    • Serumcreatinine > 1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring ≤ 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer de ULN is
17. Huidige refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van AZD2014 zou verhinderen.
18. Geschiedenis van bekende overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD2014 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD2014.
19. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

20. Voorgeschiedenis van een andere actieve kwaadaardige ziekte anders dan volledig weggesneden basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals of gelokaliseerde ziekte die curatief is behandeld met alleen chirurgie, in de afgelopen 3 jaar.

    Alleen voor het rituximab-cohort mogen patiënten niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de bovenstaande of onderstaande uitsluitingscriteria is voldaan:

21. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten, muriene eiwitten of voor een van de hulpstoffen van rituximab-infusies
22. Vaccinatie met levend virusvaccin binnen de 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of de intentie om dit te doen tijdens de studiebehandeling