En evaluering AZD2014 alene og i kombinasjon med rituximab ved residiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (TORCH)

Inklusjonskriterier:

1. Residiverende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) som får tilbakefall etter minst 1 kur med potensielt kurativ, anti-CD20-antistoffholdig kur (f. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Høygradig transformasjon fra lavgradig lymfom (f.eks. follikulært lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom, kronisk lymfatisk leukemi) er tillatt. Pasienter må ha residiv etter ASCT eller anses ikke egnet for ASCT.
2. Vevsbiopsi (eller benmargstrefin hvis ikke annet vev er tilgjengelig) som bekrefter histologi innen 3 måneder etter registrering.
3. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
4. Har fylt 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.

6. Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak (som beskrevet i protokollen, forskjellig for pasienter som får rituximab), bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er fruktbare eller må ha bevis for ikke - fruktbarhet ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

   • Postmenopausal definert som amenorrhoeisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
7. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer) som beskrevet i protokollen, (forskjellig for pasienter som får rituximab*)
8. Evne til å svelge og beholde orale medisiner
9. CT-målbar sykdom med minst 1 lesjon med kort akse ≥ 1,5 cm eller splenomegali ≥ 14 cm i kranio-kaudal lengde som kan tilskrives residiverende lymfom
10. Pasienter må ha negativ virologi for HIV, hepatitt B og hepatitt C før prøvestart. Pasienter med et isolert anti-hepatitt B sAg-antistoff kan legges inn da dette indikerer tidligere vaksinasjon. Disse pasientene MÅ ha HBV DNA testet.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter må ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre antikreftmidler og eventuelle undersøkelsesmidler innen 14 dager etter registrering (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder). Kortikosteroider er tillatt under screening, men bør avvennes ned til en maksimal dose prednisolon 10 mg daglig (eller tilsvarende) innen dag 1 i syklus 1.

   - Med unntak av alopeci, bør eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere kjemoterapi ikke være større enn CTCAE (versjon 4.0) grad 2 på registreringstidspunktet.

2. Større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang), eller mindre kirurgi innen 2 uker etter inntreden i studien.
3. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5 hvis tatt innen de angitte utvaskingsperiodene før den første dosen av studiebehandlingen.
4. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP2C8 hvis tatt innenfor de angitte utvaskingsperiodene før den første dosen av studiebehandlingen.
5. Eksponering for sensitive eller smale terapeutiske substrater av legemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller medikamenttransportørene Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 i løpet av den passende perioden (minimum ah-out) x den rapporterte terminale eliminasjonshalveringstiden for hvert medikament) før den første dosen av studiebehandlingen.
6. Tidligere behandling med førstegenerasjons mTORC1-hemmere (rapamycin, sirolimus, temsirolimus, everolimus) eller doble mTORC1/2-hemmere (f. AZD2014, AZD8055).
7. Pasienter som har opplevd utålelige bivirkninger som er forhåndsbedømt av den behandlende etterforskeren på grunn av andre mTORC1- eller mTORC1/2-hemmere, PI3-kinasehemmere eller AKT-hemmere.
8. Pasienter med påvist involvering av sentralnervesystemet (CNS).
9. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. alvorlig leversvikt, interstitiell lungesykdom (f.eks. bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom), ukontrollerte kroniske nyresykdommer (f.eks. glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose) eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, eller ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

10. Pasienter som har opplevd noen av følgende prosedyrer eller tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 12 månedene:

    • koronar bypass graft
    • angioplastikk
    • vaskulær stent
    • hjerteinfarkt
    • angina pectoris
    • kongestiv hjertesvikt New York Heart Association Grade ≥2
    • ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling
    • supraventrikulære arytmier inkludert atrieflimmer, som er ukontrollerte
    • hemorragisk eller trombotisk slag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller andre blødninger fra sentralnervesystemet
11. Unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes innen 12 måneder etter studiestart.
13. Gjennomsnittlig (3 påfølgende EKG med 1 minutts mellomrom) hvile-QTcF og QTcB >470 msek i henhold til lokal avlesning.
14. Samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet, eller med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år- av alder).
15. Pasienter med diabetes type I eller ukontrollert type II (HbA1c >7 mmol/L vurdert lokalt) som bedømt av den lokale etterforskeren.

16. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier med mindre det skyldes underliggende NHL-infiltrasjon.

    • Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 10^9/L (uten GCSF / GMCSF-støtte)
    • Blodplateantall <100 x 10^9/L
    • Hemoglobin <90 g/L (transfusjoner tillatt)
    • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselig leverpåvirkning eller >5 ganger ULN i nærvær av leverpåvirkning
    • Total bilirubin >1,5 ganger ULN med mindre i nærvær av Gilberts syndrom med en forhøyet indirekte fraksjon
    • Serumkreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance ≤50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN
17. Nåværende refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD2014.
18. Anamnese med kjent overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD2014 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD2014.
19. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

20. Tidligere historie med annen aktiv malign sykdom enn fullstendig utskåret basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller lokalisert sykdom behandlet med kurativ hensikt ved bruk av kirurgi alene, i løpet av de siste 3 årene.

    Bare for rituximab-kohorten må pasienter ikke delta i studien hvis noen av eksklusjonskriteriene ovenfor eller nedenfor er oppfylt:

21. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, murine proteiner eller noen hjelpestoffer av rituximab infusjoner
22. Vaksinasjon med levende virusvaksine innen 4 uker før studiestart eller intensjon om å gjøre det under studiebehandlingen