Оценка AZD2014 отдельно и в комбинации с ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (TORCH)

Критерии включения:

1. Рецидивирующая или рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), рецидивирующая как минимум после 1 курса лечения потенциально излечивающими препаратами, содержащими анти-CD20-антитела (например, РЧОП, ГЧОП, РГЦВП). Трансформация высокой степени злокачественности из лимфомы низкой степени злокачественности (например, фолликулярная лимфома, лимфоплазмоцитарная лимфома, хронический лимфолейкоз) разрешены. Пациенты должны иметь рецидив после АТСК или считаться не подходящими для АТСК.
2. Биопсия ткани (или трепанация костного мозга, если нет другой ткани), подтверждающая гистологию в течение 3 месяцев после включения.
3. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
4. Возраст не менее 18 лет.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

6. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции (как описано в протоколе, отличающемся для пациентов, получающих ритуксимаб), не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия беременности. -детородный потенциал при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

   • Постменопауза определяется как аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
7. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (т. презервативы), как описано в протоколе (отличается для пациентов, получающих ритуксимаб*)
8. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
9. КТ-измеримое заболевание с по крайней мере 1 поражением с короткой осью ≥ 1,5 см или спленомегалией ≥ 14 см в кранио-каудальном направлении, относящимся к рецидиву лимфомы
10. Пациенты должны иметь отрицательную вирусологию на ВИЧ, гепатит B и гепатит C до включения в исследование. Пациенты с изолированным sAg против гепатита В могут быть включены, поскольку это указывает на предыдущую вакцинацию. Эти пациенты ДОЛЖНЫ пройти тест на ДНК ВГВ.

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Предшествующая химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия, андрогены, талидомид, иммунотерапия, другие противоопухолевые препараты и любые исследуемые препараты в течение 14 дней после регистрации (не включая паллиативную лучевую терапию очаговых очагов). Кортикостероиды разрешены во время скрининга, но их следует снизить до максимальной дозы преднизолона 10 мг в день (или эквивалентной) к 1-му дню 1-го цикла.

   - За исключением алопеции, любые неустраненные токсические эффекты предшествующей химиотерапии не должны превышать CTCAE (версия 4.0) степени 2 на момент регистрации.

2. Крупная операция в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением установки сосудистого доступа) или малая операция в течение 2 недель после включения в исследование.
3. Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5 при приеме в течение установленных периодов вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.
4. Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP2C8 при приеме в течение установленных периодов вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.
5. Воздействие чувствительных субстратов или субстратов с узким терапевтическим диапазоном ферментов метаболизма лекарств CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или транспортеров лекарств Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2 в течение соответствующего периода вымывания (минимум 5 x заявленный конечный период полувыведения каждого препарата) до первой дозы исследуемого препарата.
6. Предшествующее лечение любыми ингибиторами mTORC1 первого поколения (рапамицин, сиролимус, темсиролимус, эверолимус) или любыми двойными ингибиторами mTORC1/2 (например, AZD2014, AZD8055).
7. Пациенты, которые испытали непереносимые НЯ, предвзятые по оценке лечащего исследователя, из-за других ингибиторов mTORC1 или mTORC1/2, ингибиторов киназы PI3 или ингибиторов AKT.
8. Пациенты с доказанным поражением центральной нервной системы (ЦНС).
9. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких (например, двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких), неконтролируемые хронические заболевания почек (например, гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный тубулярный ацидоз) или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая гипертензия, активные геморрагические диатезы или активная инфекция. Скрининг на хронические состояния не требуется.

10. Пациенты, перенесшие какие-либо из следующих процедур или состояний в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев:

    • коронарное шунтирование
    • ангиопластика
    • сосудистый стент
    • инфаркт миокарда
    • стенокардия
    • застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    • желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии
    • суправентрикулярные аритмии, включая мерцательную аритмию, которые не поддаются контролю
    • геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любое другое кровотечение в центральной нервной системе
11. Аномальная эхокардиограмма (ЭХО) или мультистрочное сканирование (MUGA) на исходном уровне (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <50%).
12. Torsade's de Pointes в течение 12 месяцев после начала обучения.
13. Среднее значение (3 последовательных ЭКГ с интервалом в 1 минуту) QTcF в покое и QTcB > 470 мс согласно локальным показаниям.
14. Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или с факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет - совершеннолетия).
15. Пациенты с диабетом типа I или неконтролируемым диабетом типа II (HbA1c > 7 ммоль/л, оцененный на месте) по оценке местного исследователя.

16. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, о чем свидетельствуют любые из следующих лабораторных показателей, если только они не вызваны лежащей в основе инфильтрацией НХЛ.

    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 10^9/л (без поддержки GCSF/GMCSF)
    • Количество тромбоцитов <100 x 10^9/л
    • Гемоглобин <90 г/л (переливания допустимы)
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии явного поражения печени или более чем в 5 раз выше ВГН при наличии поражения печени
    • Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН, за исключением случаев наличия синдрома Жильбера с повышенной непрямой фракцией.
    • Уровень креатинина в сыворотке >1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина ≤50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН
17. Текущая рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный продукт или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD2014.
18. История известной гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD2014 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD2014.
19. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования.

20. В анамнезе другое активное злокачественное заболевание, кроме полностью иссеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы in situ шейки матки или локализованного заболевания, леченного с лечебной целью с использованием только хирургического вмешательства в течение последних 3 лет.

    Только для когорты ритуксимаба: пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется какой-либо из перечисленных выше или ниже критериев исключения:

21. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам, мышиным белкам или любым вспомогательным веществам инфузий ритуксимаба.
22. Вакцинация живой вирусной вакциной в течение 4 недель до включения в исследование или намерение сделать это во время исследуемого лечения