Una evaluación AZD2014 solo y en combinación con rituximab en linfoma difuso de células B grandes en recaída/refractario (TORCH)

Criterios de inclusión:

1. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario después de al menos 1 curso de un régimen potencialmente curativo que contiene anticuerpos anti-CD20 (p. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Transformación de alto grado de un linfoma de bajo grado (p. linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitario, leucemia linfocítica crónica). Los pacientes deben haber recaído después del TACM o ser considerados no aptos para el TACM.
2. Biopsia de tejido (o trefina de médula ósea si no hay otro tejido disponible) que confirme la histología dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
3. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
4. Edad mínima de 18 años.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.

6. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas adecuadas (como se describe en el protocolo, diferente para pacientes que reciben rituximab), no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no -capacidad fértil al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

   • Posmenopáusica definida como amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
7. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) como se describe en el protocolo, (diferente para el paciente que recibe rituximab*)
8. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
9. Enfermedad medible por TC con al menos 1 lesión con eje corto ≥ 1,5 cm o esplenomegalia ≥ 14 cm de longitud craneocaudal atribuible a linfoma recidivante
10. Los pacientes deben tener virología negativa para VIH, hepatitis B y hepatitis C antes de ingresar al ensayo. Se pueden ingresar pacientes con un anticuerpo sAg anti-hepatitis B aislado, ya que esto indica una vacunación previa. Estos pacientes DEBEN someterse a una prueba de ADN del VHB.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Quimioterapia previa, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, inmunoterapia, otros agentes anticancerígenos y cualquier agente en investigación dentro de los 14 días posteriores al registro (sin incluir la radioterapia paliativa en sitios focales). Los corticosteroides están permitidos durante la selección, pero deben reducirse a una dosis máxima de prednisolona de 10 mg al día (o equivalente) el día 1 del ciclo 1.

   - Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la quimioterapia previa no debe ser mayor que CTCAE (Versión 4.0) Grado 2 en el momento del registro.

2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular) o cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio.
3. Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP2C8 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Exposición a sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o los transportadores de fármacos Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2 dentro del período de lavado apropiado (un mínimo de 5 x la vida media de eliminación terminal informada de cada fármaco) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de mTORC1 de primera generación (rapamicina, sirolimus, temsirolimus, everolimus) o cualquier inhibidor dual de mTORC1/2 (p. AZD2014, AZD8055).
7. Pacientes que han experimentado AA intolerables prejuzgados por el investigador tratante debido a otros inhibidores de mTORC1 o mTORC1/2, inhibidores de la quinasa PI3 o inhibidores de AKT.
8. Pacientes con afectación comprobada del sistema nervioso central (SNC).
9. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa), enfermedades renales crónicas no controladas (p. ej., glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, o hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica activa o infección activa. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

10. Pacientes que han experimentado cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones actualmente o en los 12 meses anteriores:

    • cirugía de revascularización coronaria
    • angioplastia
    • stent vascular
    • infarto de miocardio
    • angina de pecho
    • Insuficiencia cardíaca congestiva Grado ≥2 de la New York Heart Association
    • arritmias ventriculares que requieren terapia continua
    • arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas
    • accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
11. Ecocardiograma anormal (ECHO) o escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) al inicio del estudio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio.
13. Promedio (3 ECG consecutivos con 1 minuto de diferencia) QTcF y QTcB en reposo >470 ms según la lectura local.
14. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, o con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años). de edad).
15. Pacientes con Diabetes Tipo I o Tipo II no controlada (HbA1c >7 mmol/L evaluada localmente) a juicio del investigador local.

16. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio, a menos que se deba a una infiltración subyacente de NHL.

    • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 10^9/L (sin compatibilidad con GCSF/GMCSF)
    • Recuento de plaquetas <100 x 10^9/L
    • Hemoglobina <90 g/L (transfusiones permitidas)
    • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior normal (ULN) si no hay compromiso hepático demostrable o > 5 veces el ULN en presencia de compromiso hepático
    • Bilirrubina total >1,5 veces el ULN a menos que haya síndrome de Gilbert con una fracción indirecta elevada
    • Creatinina sérica >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN
17. Náuseas y vómitos refractarios actuales, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD2014.
18. Antecedentes de hipersensibilidad conocida a excipientes activos o inactivos de AZD2014 o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD2014.
19. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

20. Antecedentes de otra enfermedad maligna activa que no sea carcinoma de células basales o de células escamosas extirpado por completo, carcinoma in situ del cuello uterino o enfermedad localizada tratada con intención curativa mediante cirugía sola, en los últimos 3 años.

    Solo para la cohorte de rituximab, los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los criterios de exclusión anteriores o siguientes:

21. Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, proteínas murinas o a cualquier excipiente de las infusiones de rituximab
22. Vacunación con vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o intención de hacerlo durante el tratamiento del estudio