En evaluering AZD2014 alene og i kombination med rituximab ved recidiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (TORCH)

Inklusionskriterier:

1. Recidiverende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) recidiverende efter mindst 1 kur med potentielt helbredende, anti-CD20-antistofholdigt regime (f. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Højgradig transformation fra lavgradig lymfom (f.eks. follikulært lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi) er tilladt. Patienter skal have recidiverende post-ASCT eller anses for uegnede til ASCT.
2. Vævsbiopsi (eller knoglemarvstrefin, hvis der ikke er andet væv tilgængeligt), der bekræfter histologi inden for 3 måneder efter tilmelding.
3. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
4. Alder mindst 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.

6. Kvinderne bør bruge passende præventionsforanstaltninger (som beskrevet i protokollen, forskellig for patienter, der får rituximab), bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for manglende - den fødedygtige potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

   • Postmenopausal defineret som amenorrhoeisk i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
7. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) som beskrevet i protokollen (forskelligt for patient, der får rituximab*)
8. Evne til at sluge og beholde oral medicin
9. CT-målbar sygdom med mindst 1 læsion med kort akse ≥ 1,5 cm eller splenomegali ≥ 14 cm i kranio-kaudal længde, der kan tilskrives recidiverende lymfom
10. Patienter skal have negativ virologi for hiv, hepatitis B og hepatitis C før indtræden i forsøget. Patienter med et isoleret anti-hepatitis B sAg-antistof kan indtastes, da dette indikerer tidligere vaccination. Disse patienter SKAL have HBV DNA testet.

Ekskluderingskriterier:

Patienter må ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Forudgående kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre anticancermidler og eventuelle forsøgsmidler inden for 14 dage efter registrering (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder). Kortikosteroider er tilladt under screening, men bør vænnes fra til en maksimal dosis af prednisolon 10 mg dagligt (eller tilsvarende) på dag 1 i cyklus 1.

   - Med undtagelse af alopeci bør eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere kemoterapi ikke være større end CTCAE (Version 4.0) Grad 2 på registreringstidspunktet.

2. Større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), eller mindre operation inden for 2 uger efter indtræden i undersøgelsen.
3. Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP2C8, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Eksponering for følsomme eller snævre terapeutiske substrater af lægemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller lægemiddeltransportørerne Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 inden for den passende varh-out periode x den rapporterede terminale eliminationshalveringstid for hvert lægemiddel) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Tidligere behandling med enhver første generation af mTORC1-hæmmere (rapamycin, sirolimus, temsirolimus, everolimus) eller en hvilken som helst dobbelt mTORC1/2-hæmmer (f. AZD2014, AZD8055).
7. Patienter, der har oplevet uacceptable AE'er forudbedømt af den behandlende investigator på grund af andre mTORC1- eller mTORC1/2-hæmmere, PI3-kinaseinhibitorer eller AKT-hæmmere.
8. Patienter med påvist involvering af centralnervesystemet (CNS).
9. Som vurderet af investigator kan enhver evidens for alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom (f.eks. bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom), ukontrollerede kroniske nyresygdomme (f.eks. glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande, eller ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

10. Patienter, der har oplevet nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder:

    • koronararterie bypass-graft
    • angioplastik
    • vaskulær stent
    • myokardieinfarkt
    • hjertekrampe
    • kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Grade ≥2
    • ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig behandling
    • supraventrikulære arytmier inklusive atrieflimren, som er ukontrollerede
    • hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
11. Unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes inden for 12 måneder efter studiestart.
13. Gennemsnitlig (3 på hinanden følgende EKG'er med 1 minuts mellemrum) hvilende QTcF og QTcB >470 msek ifølge lokal aflæsning.
14. Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år- af alder).
15. Patienter med diabetes type I eller ukontrolleret type II (HbA1c >7 mmol/L vurderet lokalt) som vurderet af den lokale investigator.

16. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier, medmindre det skyldes underliggende NHL-infiltration.

    • Absolut neutrofiltal <1,5 x 10^9/L (uden GCSF / GMCSF-understøttelse)
    • Blodpladeantal <100 x 10^9/L
    • Hæmoglobin <90 g/L (transfusioner tilladt)
    • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis der ikke kan påvises leverpåvirkning eller >5 gange ULN ved leverpåvirkning
    • Total bilirubin > 1,5 gange ULN, medmindre i nærværelse af Gilberts syndrom med en forhøjet indirekte fraktion
    • Serumkreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance ≤50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN
17. Aktuel refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD2014.
18. Anamnese med kendt overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD2014 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD2014.
19. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

20. Tidligere anamnese med anden aktiv malign sygdom bortset fra fuldt udskåret basal- eller pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller lokaliseret sygdom behandlet med helbredende hensigt ved hjælp af kirurgi alene, inden for de sidste 3 år.

    Kun for rituximab-kohorten må patienter ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogen af ​​ovenstående eller nedenstående eksklusionskriterier er opfyldt:

21. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner, murine proteiner eller over for hjælpestoffer i rituximab-infusioner
22. Vaccination med levende virusvaccine inden for de 4 uger før studiestart eller intention om at gøre det under undersøgelsesbehandlingen