AZD2014 单独和联合利妥昔单抗治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的评估 (TORCH)
Torch：一项 II 期研究，旨在确定双 mTORC 抑制剂 AZD2014 的安全性和有效性，并研究与利妥昔单抗联合治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的额外毒性
研究概览
详细说明
这是一项采用两阶段设计的前瞻性、单臂、多中心、II 期临床试验。 第一阶段将评估 AZD2014 作为单一药物治疗 30 名 DLBCL 患者的安全性和活性。 第二阶段将在另外 6 名患者中评估将 AZD2014 与利妥昔单抗联合使用的额外毒性。
第二阶段将在第一阶段全面招募后招募。 第 2 阶段招募将错开招募 3 名患者，并在招募其余 3 名患者之前评估他们的安全数据。
接受利妥昔单抗治疗的患者在复发时将要求进行治疗后活检，以评估协同作用的证据。
一旦注册到研究中，患者将接受 AZD2014 125mg bd，间歇治疗 2 天，随后 5 天不治疗。 治疗将在每个疗程的第 1、2、8、9、15、16、22 和 23 天进行，持续 28 天。 治疗一直持续到进展或由于毒性或患者的选择而退出。 对于试验的第二阶段，利妥昔单抗 375mg/m2 也将在 28 天周期的第 1 天静脉内给药，与 AZD2014 联合使用共 6 个周期。
将对所有患者进行至少 1 年的随访，直至疾病进展或死亡。
对于 1 年后（无进展）仍在接受 AZD2014 治疗的患者，治疗仍应至少每月 3 次进行复查。 安全性、进展和生存数据将每 3 个月收集一次。 应根据当地惯例进行评估，每 3/4 个月进行一次 CT 扫描。
在进展时，将每年对患者进行随访以获取生存数据。 治疗期间将收集组织、唾液和血液样本，以确定 AZD2014 对下游靶点的活性，并与反应相关联。 这将包括来自治疗前样本的活检组织、治疗时进行的任何活检以及 AZD2014 后复发时发生的活检
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aberdeen、英国
- Aberdeen Royal Infirmary
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Liverpool、英国、L7 8XP
- Royal Liverpool University Hospital
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London、英国、SE1 9RT
- Guys Hospital
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London、英国、NW1 2PG
- University College London Hospitals
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Norwich、英国、NR4 7UY
- Norfolk & Norwich University Hospitals NHS Foundation Trust
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Oxford、英国、OX3 7LE
- The Churchill Hospital
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Plymouth、英国、PL6 8DH
- Derriford Hospital
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Southampton、英国、S016 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 在至少 1 个疗程的潜在治愈性、含抗 CD20 抗体的方案（例如 RCHOP、GCHOP、RGCVP）。 低级别淋巴瘤的高级转化（例如 滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病）是允许的。 患者必须在 ASCT 后复发或被认为不适合 ASCT。
- 组织活检（或骨髓环钻，如果没有其他组织可用）在登记后 3 个月内确认组织学。
- 在任何研究特定程序、取样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
- 年满 18 岁。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
女性应采取适当的避孕措施（如方案中所述，接受利妥昔单抗的患者有所不同），不应母乳喂养，并且如果有生育能力，则在开始给药前必须进行阴性妊娠试验，或者必须有非妊娠的证据-在筛选时满足以下标准之一的生育潜力：
- 绝经后定义为在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
- 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件
- 男性患者应该愿意使用屏障避孕（即 避孕套）如方案中所述，（接受利妥昔单抗治疗的患者不同*）
- 吞咽和保留口服药物的能力
- CT 可测量疾病至少有 1 个病灶短轴 ≥ 1.5cm 或脾肿大 ≥ 14cm 颅尾长度可归因于复发性淋巴瘤
- 在进入试验之前，患者的 HIV、乙型肝炎和丙型肝炎病毒学必须呈阴性。 具有分离的抗乙型肝炎 sAg 抗体的患者可能会被输入，因为这表明之前接种过疫苗。 这些患者必须进行 HBV DNA 检测。
排除标准：
如果满足以下任何排除标准，患者不得进入研究：
注册后 14 天内的既往化疗、生物疗法、放射疗法、雄激素、沙利度胺、免疫疗法、其他抗癌药物和任何研究药物（不包括病灶部位的姑息性放射治疗）。 筛选期间允许使用皮质类固醇，但应在第 1 周期的第 1 天前减少至最大剂量的泼尼松龙 10 毫克/天（或等效剂量）。
-除脱发外，先前化疗的任何未解决的毒性在注册时不应超过 CTCAE（4.0 版）2 级。
- 进入研究前 4 周内的大手术（不包括血管通路的放置），或进入研究后 2 周内的小手术。
- 如果在研究治疗的首次给药前在规定的清除期内服用，则暴露于 CYP3A4/5 的强效或中度抑制剂或诱导剂。
- 如果在研究治疗的首次给药前在规定的清除期内服用，则暴露于 CYP2C8 的强效或中度抑制剂或诱导剂。
- 在适当的洗脱期（至少 5 x 报告的每种药物的终末消除半衰期）在第一次研究治疗之前。
- 先前使用任何第一代 mTORC1 抑制剂（雷帕霉素、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）或任何双重 mTORC1/2 抑制剂（例如 AZD2014、AZD8055）。
- 由于其他 mTORC1 或 mTORC1/2 抑制剂、PI3 激酶抑制剂或 AKT 抑制剂，经受治疗研究者预先判断的无法忍受的 AE 的患者。
- 已证实中枢神经系统 (CNS) 受累的患者。
- 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病（例如，严重肝功能损害、间质性肺病（例如双侧、弥漫性、实质性肺病））、不受控制的慢性肾病（例如 肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒）或目前不稳定或失代偿的呼吸或心脏疾病，或未控制的高血压、活动性出血体质或活动性感染。 不需要筛查慢性病。
目前或在过去 12 个月内经历过以下任何程序或情况的患者：
- 冠状动脉旁路移植术
- 血管成形术
- 血管支架
- 心肌梗塞
- 心绞痛
- 充血性心力衰竭纽约心脏协会等级≥2
- 需要持续治疗的室性心律失常
- 室上性心律失常，包括无法控制的房颤
- 出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血
- 基线超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 异常（左心室射血分数 [LVEF] <50%）。
- 进入研究后 12 个月内出现扭转型室性心动过速。
- 根据本地读数，平均值（3 个相继的心电图间隔 1 分钟）静息 QTcF 和 QTcB >470 毫秒。
- 已知会延长 QT 间期的伴随药物，或与增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素（例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因的猝死 -年龄）。
- 由当地研究者判断为 I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病患者（当地评估的 HbA1c >7 mmol/L）。
以下任何实验室值所证明的骨髓储备或器官功能不足，除非是由于潜在的 NHL 浸润。
- 中性粒细胞绝对计数 <1.5 x 10^9/L（无 GCSF / GMCSF 支持）
- 血小板计数 <100 x 10^9/L
- 血红蛋白 <90 g/L（允许输血）
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍（如果没有明显的肝脏受累）或 >5 倍 ULN（如果有肝脏受累）
- 总胆红素 >1.5 倍 ULN，除非存在间接分数升高的吉尔伯特综合征
- 血清肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率≤50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率
- 当前难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或以前进行过显着的肠切除术，这些都会妨碍 AZD2014 的充分吸收。
- 已知对 AZD2014 的活性或非活性赋形剂或与 AZD2014 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
- 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
在过去 3 年内，除完全切除的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、子宫颈原位癌或仅使用手术以治愈为目的的局部疾病外，其他活动性恶性疾病既往病史。
仅对于利妥昔单抗队列，如果满足以上或以下任何排除标准，则患者不得进入研究：
- 已知对重组蛋白、鼠蛋白或利妥昔单抗输液的任何赋形剂过敏
- 在进入研究前 4 周内接种活病毒疫苗或在研究治疗期间有意这样做
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：阶段1
AZD 2014口服片剂将给予患者
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AZD2014 125mg BD - 在 28 天的周期中 5 天休息 2 天
其他名称：
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其他：第二阶段
AZD 2014口服片剂和利妥昔单抗输液将给予患者
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AZD2014 125mg BD - 在 28 天的周期中 5 天休息 2 天
其他名称：
利妥昔单抗 375mg/m2 将在 28 天周期的第 1 天静脉内给药，共 6 个周期。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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前 6 个周期内的最佳总体反应率（PR 加 CR）（使用修订后的恶性淋巴瘤反应标准）
大体时间：将在前 6 个治疗周期内收集与此结果相关的数据——每个周期持续 28 天
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将在前 6 个治疗周期内收集与此结果相关的数据——每个周期持续 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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单一药物 AZD2014 的耐受率（基于使用 CTCAE v 4.0 标准的毒性评估）
大体时间：将在整个 18 个月的试验招募期和一年的随访期内收集不良事件信息
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将在整个 18 个月的试验招募期和一年的随访期内收集不良事件信息
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利妥昔单抗与标准剂量的 AZD2014 联合使用时额外毒性的耐受率（仅限第 2 阶段）
大体时间：将从第 2 阶段开始的 18 个月试验招募期和一年随访期内收集不良事件信息
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将从第 2 阶段开始的 18 个月试验招募期和一年随访期内收集不良事件信息
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6 个周期后直至试验结束的最佳总体缓解率，使用修订后的缓解标准进行评估
大体时间：将从第 6 周期（每个周期为 28 天）开始，在 18 个月的试验招募期内收集信息，直至试验结束
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将从第 6 周期（每个周期为 28 天）开始，在 18 个月的试验招募期内收集信息，直至试验结束
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1 年的总生存期 (OS)
大体时间：与此结果相关的信息将收集到并包括一年的时间点
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与此结果相关的信息将收集到并包括一年的时间点
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1 年无进展生存期 (PFS)
大体时间：与此结果相关的信息将收集到并包括一年的时间点
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与此结果相关的信息将收集到并包括一年的时间点
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反应持续时间
大体时间：在 18 个月的招募期和一年的随访期内，将在整个试验期间收集与此结果相关的信息
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在 18 个月的招募期和一年的随访期内，将在整个试验期间收集与此结果相关的信息
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CT NCAP 的直径乘积 (SPD) 的放射学总和相对于基线的最大减少百分比
大体时间：将在整个 18 个月的试验招募期内收集与此结果相关的信息
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将在整个 18 个月的试验招募期内收集与此结果相关的信息
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Graham Collins, MBBS DPhil、The Churchill Hospital, Oxford, UK
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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