Ocena AZD2014 samodzielnie iw skojarzeniu z rytuksymabem w nawracającym/opornym na leczenie rozlanym chłoniaku z dużych komórek B (TORCH)

Kryteria przyjęcia:

1. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) nawracający po co najmniej 1 cyklu potencjalnie leczniczego schematu zawierającego przeciwciała anty-CD20 (np. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Transformacja wysokiego stopnia z chłoniaka niskiego stopnia (np. chłoniak grudkowy, chłoniak limfoplazmatyczny, przewlekła białaczka limfatyczna). Pacjenci muszą mieć nawrót choroby po ASCT lub zostać uznani za niekwalifikujących się do ASCT.
2. Biopsja tkanki (lub trepanacja szpiku kostnego, jeśli nie ma innej dostępnej tkanki) potwierdzająca histologię w ciągu 3 miesięcy od włączenia.
3. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
4. Wiek co najmniej 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

6. Kobiety powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji (zgodnie z opisem w protokole, inne dla pacjentek otrzymujących rytuksymab), nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na brak - potencjał rozrodczy poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

   • Okres pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
   • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
7. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy) zgodnie z opisem w protokole (inne dla pacjenta otrzymującego rytuksymab*)
8. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
9. Choroba mierzalna w tomografii komputerowej z co najmniej 1 zmianą mającą krótką oś ≥ 1,5 cm lub splenomegalię ≥ 14 cm długości czaszkowo-ogonowej przypisywaną nawrotowi chłoniaka
10. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć ujemny wynik badań wirusologicznych w kierunku HIV, zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z wyizolowanym przeciwciałem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B sAg mogą być objęci, ponieważ wskazuje to na wcześniejsze szczepienie. Tacy pacjenci MUSZĄ mieć zbadane DNA HBV.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie mogą brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Wcześniejsza chemioterapia, terapia biologiczna, radioterapia, androgeny, talidomid, immunoterapia, inne leki przeciwnowotworowe i wszelkie badane leki w ciągu 14 dni od rejestracji (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej w ogniskach). Kortykosteroidy są dozwolone podczas badań przesiewowych, ale należy je odstawić do maksymalnej dawki prednizolonu 10 mg dziennie (lub równoważnej) do dnia 1 cyklu 1.

   - Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności po wcześniejszej chemioterapii nie powinny być większe niż stopień 2 wg CTCAE (wersja 4.0) w momencie rejestracji.

2. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego) lub drobny zabieg w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
3. Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5, jeśli zostały podjęte w określonych okresach wymywania przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP2C8, jeśli zostały podjęte w określonych okresach wymywania przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Ekspozycja na wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym substraty enzymów metabolizujących leki CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub transporterów leków Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2 w odpowiednim okresie wypłukiwania (co najmniej 5 x podany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji każdego leku) przed pierwszą dawką badanego leku.
6. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem mTORC1 pierwszej generacji (rapamycyna, syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus) lub jakimkolwiek podwójnym inhibitorem mTORC1/2 (np. AZD2014, AZD8055).
7. Pacjenci, u których wystąpiły nieznośne zdarzenia niepożądane, które zostały ocenione przez prowadzącego badanie z powodu innych inhibitorów mTORC1 lub mTORC1/2, inhibitorów kinazy PI3 lub inhibitorów AKT.
8. Pacjenci z potwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
9. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc (np. obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc), niekontrolowane przewlekłe choroby nerek (np. zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, zespół Fanconiego lub kwasica kanalików nerkowych) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, lub niekontrolowane nadciśnienie, czynna skaza krwotoczna lub czynna infekcja. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

10. Pacjenci, którzy doświadczyli któregokolwiek z poniższych zabiegów lub stanów obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy:

    • pomostowanie aortalno-wieńcowe
    • angioplastyka
    • stent naczyniowy
    • zawał mięśnia sercowego
    • dusznica bolesna
    • zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 według New York Heart Association
    • komorowe zaburzenia rytmu wymagające terapii ciągłej
    • nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane
    • udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub jakiekolwiek inne krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego
11. Nieprawidłowy echokardiogram (ECHO) lub wielobramkowy skan akwizycji (MUGA) na początku badania (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania.
13. Średnia (3 następujące po sobie EKG w odstępie 1 minuty) spoczynkowe QTcF i QTcB >470 ms zgodnie z lokalnym odczytem.
14. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii (takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat) w wieku).
15. Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II (HbA1c >7 mmol/l oceniane miejscowo) zgodnie z oceną lokalnego badacza.

16. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wartości laboratoryjnych, chyba że jest to spowodowane naciekiem NHL.

    • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 10^9/L (bez wsparcia GCSF / GMCSF)
    • Liczba płytek krwi <100 x 10^9/l
    • Hemoglobina <90 g/L (dopuszczalne transfuzje)
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie można wykazać zajęcia wątroby lub >5-krotność GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby
    • Bilirubina całkowita >1,5 razy GGN, chyba że występuje zespół Gilberta z podwyższoną frakcją pośrednią
    • Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
17. Obecne oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niezdolność do połknięcia gotowego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD2014.
18. Historia znanej nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD2014 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD2014.
19. Orzeczenie badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

20. Przebyta w ciągu ostatnich 3 lat inna czynna choroba nowotworowa inna niż całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub choroba zlokalizowana leczona wyłącznie chirurgicznie z zamiarem wyleczenia.

    Tylko w przypadku kohorty otrzymującej rytuksymab pacjenci nie mogą brać udziału w badaniu, jeśli spełnione są którekolwiek z powyższych lub poniższych kryteriów wykluczenia:

21. Znana nadwrażliwość na białka rekombinowane, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą infuzji rytuksymabu
22. Szczepienie szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania lub zamiar podania szczepionki w trakcie leczenia w ramach badania