Eine Bewertung von AZD2014 allein und in Kombination mit Rituximab bei rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (TORCH)

Einschlusskriterien:

1. Rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), das nach mindestens einer Behandlung mit potenziell heilenden Anti-CD20-Antikörpern (z. B. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Hochgradige Transformation von niedriggradigem Lymphom (z. B. follikuläres Lymphom, lymphoplasmazytisches Lymphom, chronische lymphatische Leukämie) ist zulässig. Die Patienten müssen nach der ASCT einen Rückfall erlitten haben oder als nicht für die ASCT geeignet angesehen werden.
2. Gewebebiopsie (oder Knochenmarkstrepan, wenn kein anderes Gewebe verfügbar ist) zur Bestätigung der Histologie innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung.
3. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
4. Mindestens 18 Jahre alt.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.

6. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden (wie im Protokoll beschrieben, anders bei Patientinnen, die Rituximab erhalten), sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder es müssen Beweise dafür vorliegen, dass dies nicht der Fall ist -Gebärfähigkeit durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening:

   • Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
7. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden (d. h. Kondome) wie im Protokoll beschrieben (anders für Patienten, die Rituximab* erhalten)
8. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren
9. CT-messbare Erkrankung mit mindestens 1 Läsion mit einer kurzen Achse ≥ 1,5 cm oder einer Splenomegalie ≥ 14 cm in der kranio-kaudalen Länge, die auf ein rezidiviertes Lymphom zurückzuführen ist
10. Patienten müssen vor Beginn der Studie eine negative Virologie für HIV, Hepatitis B und Hepatitis C aufweisen. Patienten mit einem isolierten Anti-Hepatitis-B-sAg-Antikörper können aufgenommen werden, da dies auf eine frühere Impfung hinweist. Bei diesen Patienten MUSS ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten dürfen nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie, Androgene, Thalidomid, Immuntherapie, andere Antikrebsmittel und alle Prüfpräparate innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung (ausgenommen palliative Strahlentherapie an Schwerpunktstellen). Kortikosteroide sind während des Screenings erlaubt, sollten jedoch bis zum ersten Tag von Zyklus 1 auf eine maximale Dosis von 10 mg Prednisolon täglich (oder Äquivalent) reduziert werden.

   - Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten einer vorherigen Chemotherapie zum Zeitpunkt der Registrierung nicht höher als CTCAE (Version 4.0) Grad 2 sein.

2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) oder kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn.
3. Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, wenn diese innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden.
4. Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8, wenn diese innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden.
5. Exposition gegenüber empfindlichen Substraten oder Substraten mit engem therapeutischen Bereich der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder der Arzneimitteltransporter Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 innerhalb der entsprechenden Auswaschphase (mindestens 5). x die gemeldete terminale Eliminationshalbwertszeit jedes Arzneimittels) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Vorherige Behandlung mit mTORC1-Inhibitoren der ersten Generation (Rapamycin, Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) oder dualen mTORC1/2-Inhibitoren (z. B. AZD2014, AZD8055).
7. Patienten, bei denen vom behandelnden Prüfer aufgrund anderer mTORC1- oder mTORC1/2-Inhibitoren, PI3-Kinase-Inhibitoren oder AKT-Inhibitoren unerträgliche Nebenwirkungen aufgetreten sind.
8. Patienten mit nachgewiesener Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung (z. B. bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung), unkontrollierte chronische Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierter Bluthochdruck, aktive Blutungsdiathesen oder aktive Infektion. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

10. Patienten, bei denen derzeit oder in den letzten 12 Monaten einer der folgenden Eingriffe oder Zustände aufgetreten ist:

    • Koronararterien-Bypass-Transplantat
    • Angioplastie
    • Gefäßstent
    • Herzinfarkt
    • Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Grad ≥2
    • ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
    • supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
    • hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle oder anderer Blutungen im Zentralnervensystem
11. Abnormales Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <50 %).
12. Torsade's de Pointes innerhalb von 12 Monaten nach Studienbeginn.
13. Durchschnitt (3 aufeinanderfolgende EKGs im Abstand von 1 Minute) Ruhe-QTcF und QTcB >470 ms gemäß lokaler Messung.
14. Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, oder mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren). volljährig).
15. Patienten mit Diabetes Typ I oder unkontrolliertem Typ II (HbA1c >7 mmol/L vor Ort bestimmt), nach Beurteilung durch den örtlichen Prüfer.

16. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen, es sei denn, es liegt eine zugrunde liegende NHL-Infiltration vor.

    • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10^9/L (ohne GCSF-/GMCSF-Unterstützung)
    • Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L
    • Hämoglobin <90 g/L (Transfusionen zulässig)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbare Leberbeteiligung vorliegt, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen einer Leberbeteiligung
    • Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN, es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom mit erhöhter indirekter Fraktion vor
    • Serumkreatinin > 1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur dann erforderlich, wenn der Kreatininwert > das 1,5-fache des ULN beträgt
17. Aktuelle therapieresistente Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von AZD2014 ausschließen würde.
18. Vorgeschichte bekannter Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD2014 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD2014.
19. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

20. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen außer vollständig entferntem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder lokalisierter Erkrankung, die mit heilender Absicht durch eine alleinige Operation behandelt wurde, innerhalb der letzten 3 Jahre.

    Nur für die Rituximab-Kohorte dürfen Patienten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der oben oder unten aufgeführten Ausschlusskriterien erfüllt ist:

21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine, Mausproteine ​​oder einen der sonstigen Bestandteile von Rituximab-Infusionen
22. Impfung mit Lebendvirusimpfstoff innerhalb der 4 Wochen vor Studienbeginn oder Absicht, dies während der Studienbehandlung zu tun