Uma avaliação AZD2014 isoladamente e em combinação com rituximabe em linfoma difuso de células B grandes recidivante/refratário (TORCH)

Critério de inclusão:

1. Linfoma Difuso de Células B Grandes (DLBCL) recidivante ou refratário após pelo menos 1 curso de regime contendo anticorpo anti-CD20 potencialmente curativo (por exemplo, RCHOP, GCHOP, RGCVP). Transformação de alto grau de linfoma de baixo grau (por exemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, leucemia linfocítica crônica) é permitido. Os pacientes devem ter recidiva pós-ASCT ou ser considerados não adequados para ASCT.
2. Biópsia de tecido (ou trefina de medula óssea se nenhum outro tecido disponível) confirmando a histologia dentro de 3 meses após a inscrição.
3. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.
4. Idade mínima de 18 anos.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

6. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas (conforme descrito no protocolo, diferente para pacientes recebendo rituximabe), não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não -potencial para engravidar ao preencher um dos seguintes critérios na triagem:

   • Pós-menopausa definida como amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
7. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) conforme descrito no protocolo, (diferente para paciente recebendo rituximabe*)
8. Capacidade de engolir e reter medicação oral
9. Doença mensurável por TC com pelo menos 1 lesão com eixo curto ≥ 1,5 cm ou esplenomegalia ≥ 14 cm no comprimento craniocaudal atribuível a linfoma recidivado
10. Os pacientes devem ter virologia negativa para HIV, hepatite B e hepatite C antes da entrada no estudo. Pacientes com anticorpo sAg anti-hepatite B isolado podem ser inscritos, pois isso indica vacinação anterior. Esses pacientes DEVEM ter o DNA do VHB testado.

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Quimioterapia prévia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, imunoterapia, outros agentes anticancerígenos e quaisquer agentes em investigação dentro de 14 dias após o registro (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais). Os corticosteroides são permitidos durante a triagem, mas devem ser reduzidos para uma dose máxima de prednisolona de 10 mg por dia (ou equivalente) no dia 1 do ciclo 1.

   - Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da quimioterapia anterior não devem ser superiores a CTCAE (Versão 4.0) Grau 2 no momento do registro.

2. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular), ou pequena cirurgia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo.
3. Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5 se tomados dentro dos períodos de washout estabelecidos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP2C8 se tomados dentro dos períodos de washout estabelecidos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Exposição a substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita das enzimas metabolizadoras de drogas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou dos transportadores de drogas Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 dentro do período de wash-out apropriado (mínimo de 5 x a meia-vida de eliminação terminal relatada de cada droga) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Tratamento prévio com quaisquer inibidores mTORC1 de primeira geração (rapamicina, sirolimus, temsirolimus, everolimus) ou quaisquer inibidores duplos mTORC1/2 (p. AZD2014, AZD8055).
7. Pacientes que sofreram EAs intoleráveis ​​prejulgados pelo investigador do tratamento devido a outros inibidores de mTORC1 ou mTORC1/2, inibidores de PI3 quinase ou inibidores de AKT.
8. Pacientes com envolvimento comprovado do sistema nervoso central (SNC).
9. Conforme julgado pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial (por exemplo, doença pulmonar difusa, bilateral, parenquimatosa), doenças renais crônicas não controladas (por exemplo, glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais, ou hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa. A triagem para condições crônicas não é necessária.

10. Pacientes que passaram por qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições atualmente ou nos últimos 12 meses:

    • Ponte de safena
    • angioplastia
    • stent vascular
    • infarto do miocárdio
    • angina de peito
    • insuficiência cardíaca congestiva Grau ≥2 da New York Heart Association
    • arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
    • arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que são descontroladas
    • acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
11. Ecocardiograma anormal (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) na linha de base (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [LVEF] <50%).
12. Torsade's de Pointes dentro de 12 meses após a entrada no estudo.
13. Média (3 ECGs consecutivos com 1 minuto de intervalo) QTcF e QTcB >470 ms em repouso conforme leitura local.
14. Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT ou com fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos (como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos). de idade).
15. Pacientes com Diabetes Tipo I ou Tipo II não controlado (HbA1c >7 mmol/L avaliado localmente) conforme julgado pelo investigador local.

16. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais, a menos que devido a infiltração de NHL subjacente.

    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 10^9/L (sem suporte GCSF / GMCSF)
    • Contagem de plaquetas <100 x 10^9/L
    • Hemoglobina <90 g/L (transfusões permitidas)
    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN) se não houver envolvimento hepático demonstrável ou > 5 vezes o LSN na presença de envolvimento hepático
    • Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN, exceto na presença de síndrome de Gilbert com fração indireta elevada
    • Creatinina sérica >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina ≤50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN
17. Náuseas e vômitos refratários atuais, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD2014.
18. História de hipersensibilidade conhecida a excipientes ativos ou inativos do AZD2014 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD2014.
19. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

20. História prévia de outra doença maligna ativa que não seja carcinoma basocelular ou espinocelular totalmente excisado da pele, carcinoma in situ do colo uterino ou doença localizada tratada com intenção curativa usando apenas cirurgia, nos últimos 3 anos.

    Somente para a coorte de rituximabe, os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos critérios de exclusão acima ou abaixo for preenchido:

21. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, proteínas murinas ou a quaisquer excipientes de infusões de rituximabe
22. Vacinação com vacina de vírus vivo nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo ou intenção de fazê-lo durante o tratamento do estudo