Arviointi AZD2014 yksin ja yhdessä rituksimabin kanssa uusiutuneessa/refraktorisessa diffuusissa suuren B-soluisen lymfooman hoidossa (TORCH)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Relapsoitunut tai refraktaarinen diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), joka uusiutuu vähintään yhden mahdollisesti parantavan anti-CD20-vasta-ainetta sisältävän hoito-ohjelman jälkeen (esim. RCHOP, GCHOP, RGCVP). Korkealaatuinen transformaatio matala-asteisesta lymfoomasta (esim. follikulaarinen lymfooma, lymfoplasmasyyttinen lymfooma, krooninen lymfaattinen leukemia) on sallittu. Potilailla on oltava relapsoitunut ASCT:n jälkeen tai he eivät sovellu ASCT:hen.
2. Kudosbiopsia (tai luuytimen trefiini, jos muuta kudosta ei ole saatavilla), joka vahvistaa histologian 3 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta.
3. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
4. Ikää vähintään 18 vuotta.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.

6. Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä (kuten protokollassa on kuvattu, erilainen rituksimabia saaville potilaille), he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä - raskaaksi tulemisen kyky täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

   • Postmenopausaalinen, joka määritellään amenorreaksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
   • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella
7. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (esim. kondomit) protokollassa kuvatulla tavalla (eri rituksimabia saaville potilaille*)
8. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä
9. TT-mitattavissa oleva sairaus, jossa on vähintään 1 leesio, jonka lyhyt akseli on ≥ 1,5 cm tai splenomegalia ≥ 14 cm kallon ja kaudaalisen pituuden osalta, mikä johtuu uusiutuneesta lymfoomasta
10. Potilailla on oltava negatiivinen virologia HIV:n, hepatiitti B:n ja hepatiitti C:n suhteen ennen tutkimukseen saapumista. Potilaat, joilla on eristetty hepatiitti B:n sAg-vasta-aine, voidaan ottaa mukaan, koska tämä osoittaa aiemman rokotuksen. Näille potilaille PITÄÄ tehdä HBV DNA -testi.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat eivät saa osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Aikaisempi kemoterapia, biologinen hoito, sädehoito, androgeenit, talidomidi, immunoterapia, muut syöpälääkkeet ja kaikki tutkittavat aineet 14 päivän sisällä rekisteröinnistä (ei sisällä palliatiivista sädehoitoa polttopisteissä). Kortikosteroidit ovat sallittuja seulonnan aikana, mutta ne tulee vieroittaa enintään 10 mg:aan prednisolonia päivässä (tai vastaavaan) syklin 1 ensimmäisenä päivänä.

   - Alopeciaa lukuun ottamatta, aiemman kemoterapian ratkaisemattomien toksisuuksien ei tulisi olla suurempia kuin CTCAE (versio 4.0) Grade 2 rekisteröintihetkellä.

2. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) tai pieni leikkaus 2 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
3. Altistuminen voimakkaille tai kohtalaisille CYP3A4/5:n estäjille tai indusoijille, jos ne otetaan ilmoitettujen poistumisjaksojen aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Altistuminen voimakkaille tai kohtalaisille CYP2C8:n estäjille tai indusoijille, jos ne otetaan ilmoitettujen poistumisjaksojen aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
5. Altistuminen herkille tai kapealle terapeuttiselle vaihteluvälille lääkettä metaboloivien entsyymien CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 tai lääkekuljettajien Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2 substraateille sopivan poistumisjakson aikana (vähintään 5 x kunkin lääkkeen ilmoitettu terminaalinen eliminaation puoliintumisaika) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
6. Aikaisempi hoito mTORC1-estäjillä (rapamysiini, sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi) tai mTORC1/2-kaksoisestäjillä (esim. AZD2014, AZD8055).
7. Potilaat, joilla on esiintynyt sietämättömiä haittavaikutuksia, jotka hoitava tutkija arvioi etukäteen muiden mTORC1- tai mTORC1/2-estäjien, PI3-kinaasiestäjien tai AKT-estäjien vuoksi.
8. Potilaat, joilla on todistetusti keskushermoston (CNS) vaikutus.
9. Tutkijan arvion mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus (esim. bilateraalinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus), hallitsemattomista kroonisista munuaissairauksista (esim. glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulaarinen asidoosi) tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet tai hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

10. Potilaat, jotka ovat kokeneet jonkin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista tällä hetkellä tai edellisten 12 kuukauden aikana:

    • sepelvaltimon ohitusleikkaus
    • angioplastia
    • verisuonten stentti
    • sydäninfarkti
    • angina pectoris
    • kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin aste ≥2
    • kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa
    • supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia
    • hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto
11. Epänormaali sydämen kaiku (ECHO) tai moniporttikuvaus (MUGA) lähtötilanteessa (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] <50 %).
12. Torsade's de Pointes 12 kuukauden kuluessa opintojen aloittamisesta.
13. Keskimääräinen (3 peräkkäistä EKG:tä 1 minuutin välein) lepo-QTcF ja QTcB >470 ms paikallisen lukeman mukaan.
14. Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille) täysi-ikäinen).
15. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes tai hallitsematon tyypin II diabetes (HbA1c >7 mmol/L paikallisesti arvioituna) paikallisen tutkijan arvioiden mukaan.

16. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista, paitsi jos syynä on taustalla oleva NHL-infiltraatio.

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 10^9/l (ilman GCSF/GMCSF-tukea)
    • Verihiutalemäärä <100 x 10^9/l
    • Hemoglobiini <90 g/l (siirrot sallittu)
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos maksan osuutta ei ole havaittavissa, tai > 5 kertaa ULN, jos maksassa on toimintaa
    • Kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN, paitsi jos kyseessä on Gilbertin oireyhtymä, jonka epäsuora fraktio on kohonnut
    • Seerumin kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman ollessa ≤50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
17. Nykyinen tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä formuloitua tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi AZD2014:n riittävän imeytymisen.
18. Aiemmin tunnettu yliherkkyys AZD2014:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD2014.
19. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

20. Aiempi muu aktiivinen pahanlaatuinen sairaus, paitsi täysin leikattu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ -syöpä tai paikallinen sairaus, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella pelkällä leikkauksella, viimeisen kolmen vuoden aikana.

    Ainoastaan ​​rituksimabikohorttipotilaat eivät saa osallistua tutkimukseen, jos jokin yllä olevista tai alla olevista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

21. Tunnettu yliherkkyys rekombinanttiproteiineille, hiiren proteiineille tai jollekin rituksimabi-infuusioiden apuaineelle
22. Rokotus elävällä virusrokotteella 4 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa tai aikomus tehdä niin tutkimushoidon aikana