セリアック病の鉤虫療法 (NainCeD-3)

この治験は、セリアック病 (CeD) を活性化するためのグルテン消費の増加の安全性と予測可能性を評価する第 1b 相多施設、多国籍、無作為化、単盲検群の二重盲検および非盲検延長フェーズ、プラセボ対照の臨床試験です ( a) プラセボで治療された食事管理された CeD 患者の小さなコホート (n=10)、および (b) 低 (L3-10; n=40) および中 (L3-20; n=10) のコホート鉤虫の接種を行います。

目的 1&2/臨床研究: 主要な結果は、鉤虫未経験者または鉤虫に感染した人における、中高用量の鉤虫感染後の 30 週間のグルテン チャレンジのエスカレートの安全性であり、十二指腸絨毛の高さから陰窩の深さまでの変化によって評価されます。試験前 (-2 週) とチャレンジ後 (42 週) の比率 (V:C)。 これは、グルテン チャレンジが完了し、V:C 比が 2.0 を超え、ベースラインからの値の変化が 20% 未満の場合に安全と定義される 2 値変数になります。グルテン チャレンジまたは V: C 比が 2.0 未満であるか、ベースラインからの変化が 20% を超えています。

副次的な結果には、有害事象の発生率、重篤な有害事象、および一般的な健康状態によって評価される、エスカレートするグルテン チャレンジの中間（12 週間および 24 週間）エンドポイントでの低強度および中強度の鉤虫感染の安全性が含まれます。 副次評価項目には、ベースラインから中間エンドポイントまでの V:C 比の変化、リベラル ダイエットを含む試験の成功したグルテン チャレンジ フェーズの進行、粘膜上皮内リンパ球数、セリアック症状指数 (CSI 質問票)、セリアック-生活の質スコア ( QOLアンケート）およびすべてのコホートの血清免疫グロブリンA（IgA）組織トランスグルタミナーゼ（tTG）レベル。

目的 3&4/関連する in vitro 細胞測定および ex vivo 粘膜刺激調査: 関連する研究は、臨床転帰を支える免疫学的プロセスをより完全に調査し、臨床要件を超えて収集された粘膜組織を利用して個々のコンポーネントをテストするように設計されています。将来の治療法として大きな可能性を秘めていると信じている鉤虫の分泌物。 これらの実験は複雑で、多くの場合、組織の品質と収集された細胞に依存します。

研究手順： 書面によるインフォームドコンセントがスクリーニング訪問で取得された後、登録前 参加者は、適格性を確認するためにいくつかの血液学的検査を必要とする場合があります。 参加者は無作為に鉤虫の幼虫 (L3-10 または L3-20) を 2 ～ 3 滴の水に懸濁して皮膚に塗布し、軽い包帯で覆うか、溶液中のタバスコ® ソース (プラセボ コンパレータ) を受け取ります。 接種前に、各参加者は QOL アンケートに記入し、新鮮な糞便検体を提出し、採血と十二指腸生検を受けます。 その後、参加期間中、毎週、食事日記と CSI アンケートが提出されます。 指定された時間に、グルテンが段階的に導入されます。 採血、糞便、生検、QOLアンケートも実施します。 宿主免疫に対する L3​​ の独立した効果をよりよく評価するために、L3-20 コホートは、36 週目の介入の代わりに 12 週目に内視鏡検査を受けます。

安全性パラメーター/分析: 一般的な健康評価、身体検査、およびバイタル サインは、スクリーニング時およびその後の指定された診療所訪問 (または必要に応じて引き起こされる症状) で取得されます。 参加者のグルテン不耐症および鉤虫関連合併症の証拠を含む、有害事象および重大事象の発生率および重症度は、指定された研究看護師によって綿密に精査される構造化されたアンケート（CSI毎週および指定された時間のQOL）を通じて正式に評価され、参加者主導の個人的な研究看護師または臨床医に連絡してください。 同様に、臨床安全性と組織学的結果のための血液は、検査異常の発生率と重症度について同時に（指定された研究看護師または指定された研究者によって）精査されます。 血液の結果と症状のスコアは、アクセスが制限された安全なデータベースに追加される前に、再識別可能な形式でコード化されます。 スクリーニング時の血清妊娠検査を含む血液検査のスクリーニング（検査が陽性の場合、参加者は試験への参加を除外されます）および試験全体で妊娠が疑われる場合の尿妊娠検査。 リベラルな食事への12か月の進行は、毎月評価されるtTGによって監視され、毎月のCSI評価と参加者との連絡が行われます。

検査パラメータ/分析: 血液分析: 全血球計算 (CBC)、IgA-tTG 力価、肝臓および腎機能、鉄の検査、スクリーニング血清妊娠検査は、オーストラリアのサリバン ニコライデス病理学 (SNP) およびカンタベリー健康研究所で実施されます。ニュージーランド。 残りの血液から、末梢血単核細胞が採取され（状況が許せば）、血清が保存されます。

糞便分析: サンプルは嫌気性収集バッグに収集され、アリコートが提供されたスクリュートップのプラスチック製ジャーに移され、短期保存と輸送のために-20°Cで凍結され、-80°Cで長期保存されます-寄生虫卵の定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) 分析は、QIMR Berghofer Medical Research Institute の James McCarthy 教授が監督する指名された盲検化されていない担当者によって実行され、その結果は他のすべての治験担当者に対して盲検化されたままになります。 糞便サンプルは、細菌群集 (微生物叢) の将来の分析のために保存されます。

粘膜分析：十二指腸生検（14回のピンチ生検、以前の試験と一致）は、認定された施設で鎮静剤によってサポートされている全国的および試験的に認定された胃腸科医によって行われます。 4 つの生検は、従来の組織学のためにコミットされます。 標準化を確実にするために、使用する生検鉗子は、Boston Scientific Radial Jaw® 4 - 2.8mm です。 パラフィン包埋組織切片 (3 μm) は、H&E および抗分化クラスター 3 (抗 CD3) で染色されます。 臨床病理組織学は、消化器病理学の専門家 (A/Prof. Andrew Clouston) と、臨床目的で同時に報告しました。 各ケースから最も代表的なフィールド画像がClouston教授によって選択され、再識別可能な形式でコード化されてから、アクセスが制限された安全なデータベースに追加され、後で上皮内リンパ球（IEL）％とV：Cが1つずつスコアリングされます病理学者（Dr. グレッグ・ミラー）。 各時点で、将来の遺伝子発現および微生物叢分析のために、2 つの 4 つの生検組織サンプルを 10% グリセロール RNA 安定化溶液で -80°C で保存します。

総血液量: 収集ごとに 50 ml x 6 週マイナス 4 から 42 週まで。12 か月間、1 か月あたり 10 ml。 2年間で合計420ml。

サンプルサイズの決定: グルテンの消費は、CeD 患者が消費すると有毒です。 病気を元に戻すための介入をテストする従来の試験とは異なり、この試験は病気の活動を促進するためにグルテン毒性に依存しています. この試験は主に、鉤虫に感染した参加者のCeDにおけるグルテン曝露の安全性を評価します。 提案されたエスカレートするグルテンチャレンジは前例のないものであり、CeD患者の多くは、診断を知らなかったり、医学的アドバイスに従わないという意識的な決定をしたりして、自由なグルテン消費を消費していますが、このチャレンジは、保護されていないプラセボコントロールに悪影響を与えることが予想されます. この懸念と一致して、対照コホートは小さく保たれています。 この研究は 60 人の参加者で構成され、10 人が対照群、40 人が低用量鉤虫群 (L3-10)、10 人が中用量鉤虫群 (L3-20) です。