Hakmaskterapi för celiaki (NainCeD-3)

Denna studie är en multicenter, multinationell, randomiserad, dubbelblind med enkelblind arm och öppen förlängningsfas i fas 1b, placebokontrollerad, klinisk studie som utvärderar säkerheten och förutsägbarheten av en eskalerande glutenkonsumtion för att aktivera celiaki (CeD) i ( a) en liten kohort personer med dietstyrd CeD som behandlats med placebo (n=10), och i (b) kohorter som följer låg (L3-10; n=40) och medium (L3-20; n=10) dos hakmaskinokulat.

Syfte 1&2/Klinisk studie: Det primära resultatet kommer att vara säkerheten för en eskalerande 30-veckors glutenutmaning hos hakmasknaiva eller hakmaskinfekterade personer med CeD efter en medelhög dos hakmaskinfektion, bedömd genom förändringen av duodenal villous höjd till kryptdjup förhållandet (V:C) mellan förprövning (vecka -2) och efter utmaning (vecka 42). Detta kommer att vara en binär variabel som definieras som säker om glutenutmaningen är klar och V:C-förhållandet >2,0 och det är <20 % förändring i dess värde från baslinjen eller misslyckas om bortfallet inträffar innan glutenutmaningen har slutförts eller V: C-kvoten är <2,0 eller dess förändring från baslinjen är >20 %.

Sekundära resultat inkluderar säkerheten för låg- och medelintensiv hakmaskinfektion vid mellanliggande (12 veckor och 24 veckor) slutpunkter för en eskalerande glutenutmaning, bedömd utifrån förekomsten av biverkningar, allvarliga biverkningar samt allmän hälsa. Sekundära utfallsmått inkluderar förändringar i V:C-förhållandet från baslinje till intermediära endpoints, progression genom framgångsrika glutenutmaningsfaser av försöket, inklusive en liberal diet, slemhinneintraepitelial lymfocyträkning, Celiac Symptom Index (CSI frågeformulär), Celiac-Quality of Life Score ( QOL frågeformulär) och nivån av serumimmunoglobulin A (IgA) vävnadstransglutaminas (tTG) för alla kohorter.

Syfte 3&4/Associerade in vitro-cellåtgärder och ex vivo slemhinnestimuleringsundersökningar: De associerade studierna är utformade för att mer fullständigt utforska de immunologiska processer som ligger till grund för de kliniska resultaten och för att dra fördel av slemhinnevävnad som samlas in utöver de kliniska kraven för att testa enskilda komponenter av hakmasksekret som vi tror har stor potential som framtida terapier. Dessa experiment är komplexa och beror ofta på kvaliteten på vävnaden och de insamlade cellerna.

Studieprocedur: Efter att skriftligt informerat samtycke erhållits vid screeningbesöket och före inskrivningen kan deltagarna behöva lite hematologiskt arbete för att bekräfta behörighet. Deltagarna kommer att randomiseras till att få hakmasklarver (L3-10 eller L3-20) suspenderade i 2-3 droppar vatten applicerat på huden och täckt med en lätt dressing, eller Tabasco® Sauce i lösning (Placebo Comparator). Före inokulering kommer varje deltagare att fylla i ett frågeformulär för QOL, skicka in ett nytt avföringsprov och genomgå en blodtagning och biopsi av tolvfingertarmen. Därefter kommer en matdagbok och CSI-enkät att skickas varje vecka under hela deltagandet. Vid angivna tider kommer gluten att introduceras i eskalerande volymer. Blod-, avförings- och biopsiinsamlingar samt ett frågeformulär för QOL kommer också att samlas in. För att bättre utvärdera den oberoende effekten av L3 på värdimmunitet kommer L3-20-kohorten att genomgå en endoskopi vid vecka 12 i stället för vecka 36 intervention.

Säkerhetsparametrar/analys: Allmänna hälsobedömningar, fysisk undersökning och vitala tecken kommer att erhållas vid screening och därefter vid utsedda klinikbesök (eller symtomstyrda vid behov). Incidensen och svårighetsgraden av negativa och allvarliga händelser inklusive bevis på glutenintolerans och hakmaskrelaterade komplikationer hos deltagarna kommer att utvärderas formellt genom strukturerade frågeformulär (CSI veckovis och QOL vid angivna tidpunkter) för att granskas av den utsedda forskningssköterskan och informellt genom deltagarinitierade personliga kontakt med en forskningssköterska eller kliniker. Likaså kommer blod för klinisk säkerhet och histologiska resultat att granskas samtidigt (av en utsedd forskningssköterska eller utsedd forskare) för förekomst och svårighetsgrad av laboratorieavvikelser. Blodresultat och symtompoäng kommer att kodas i ett återidentifierbart format innan de läggs till i en åtkomstbegränsad och säker databas. Screening av blodprov för att inkludera serumgraviditetstest vid screening (ett positivt test kommer att utesluta deltagaren från att delta i försöket) och uringraviditetstest om graviditet misstänks under hela försöket. Den 12-månaders utvecklingen till en liberal diet kommer att övervakas av tTG som utvärderas varje månad, med månatlig CSI-utvärdering och deltagarkontakt.

Laboratorieparametrar/analys: Blodanalys: Fullständigt blodvärde (CBC), IgA-tTG-titer, lever- och njurfunktions- och järntester och ett screening serumgraviditetstest kommer att utföras vid Sullivan Nicolaides Pathology (SNP) i Australien och Canterbury Health Laboratories i Nya Zeeland. Från det återstående blodet kommer mononukleära celler från perifert blod att skördas (när omständigheterna tillåter) och serum kommer att lagras.

Avföringsanalys: Proverna kommer att samlas in i anaeroba uppsamlingspåsar med en alikvot som ska överföras till en medföljande plastburk med skruvlock, båda för att frysas vid -20°C för korttidsförvaring och transport, och förvaras vid -80°C lång- term för parasitägg kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) analys som ska utföras av nominerad oförblindad personal övervakad av prof. James McCarthy vid QIMR Berghofer Medical Research Institute, med resultaten förbli blinda för all annan försökspersonal. Avföringsprover kommer också att lagras för framtida analys av bakteriesamhällen (mikrobiotan).

Slemhinneanalys: Duodenalbiopsier (14 nypbiopsier, i överensstämmelse med tidigare försök) kommer att tas av en nationellt och prövningsackrediterad gastroenterolog med stöd av en lugnande läkare på en ackrediterad anläggning. Fyra biopsier kommer att göras för konventionell histologi. För att säkerställa standardisering kommer biopsitången som ska användas att vara Boston Scientific Radial Jaw® 4 - 2,8 mm. Paraffininbäddade vävnadssnitt (3 μm) kommer att färgas med H&E och anti-kluster av differentiering 3 (anti-CD3). Klinisk histopatologi kommer att övervakas av en specialist i gastrointestinal patologi (A/Prof. Andrew Clouston) och rapporterade samtidigt för kliniska ändamål. Bästa representativa fältbilder från varje fall kommer att väljas ut av Prof. Clouston, sedan kodas i återidentifierbart format innan de läggs till i en åtkomstbegränsad och säker databas, och senare poängsätts för intraepitelial lymfocyter (IEL)% och V:C av en enda patolog (Dr. Greg Miller). Vid varje tidpunkt kommer två fyra biopsivävnadsprover att lagras vid -80°C i 10% glycerolRNA-stabiliseringslösning för framtida genuttryck och mikrobiotaanalyser.

Total blodvolym: 50 ml per samling x 6 från vecka minus 4 till vecka 42. 10 ml per månad i 12 månader. Totalt 420 ml under 2 år.

Bestämning av provstorlek: Glutenkonsumtion är giftigt när det konsumeras av personer med CeD. Till skillnad från ett konventionellt försök som testar en intervention för att vända sjukdomen, förlitar sig denna studie på glutentoxicitet för att främja sjukdomsaktivitet. Försöket utvärderar i första hand säkerheten av glutenexponering i CeD hos krokmaskinfekterade deltagare. Den eskalerande glutenutmaningen som föreslås saknar motstycke, och även om liberal glutenkonsumtion konsumeras av många personer med CeD antingen genom okunnighet om diagnos eller ett medvetet beslut att inte följa medicinska råd, förväntas denna utmaning negativt påverka de oskyddade placebokontrollerna. I enlighet med denna oro har kontrollkohorten hållits liten. Studien kommer att bestå av 60 deltagare, med 10 i kontrollgruppen, 40 i lågdosgruppen med hakmask (L3-10) och 10 i gruppen med medeldosa hakmaskar (L3-20).