Hageorm terapi for cøliaki (NainCeD-3)

Dette forsøg er et fase 1b multicenter, multinationalt, randomiseret, dobbelt-blindt med enkelt-blind arm og open label forlængelsesfase, placebokontrolleret, klinisk forsøg, der evaluerer sikkerheden og forudsigeligheden af ​​et eskalerende glutenforbrug for at aktivere cøliaki (CeD) i ( a) en lille kohorte af mennesker med diætstyret CeD behandlet med placebo (n=10), og i (b) kohorter efter lav (L3-10; n=40) og medium (L3-20; n=10) dosis hageorm-pode.

Mål 1&2/Klinisk undersøgelse: Det primære resultat vil være sikkerheden ved en eskalerende 30-ugers glutenudfordring hos hageorm-naive eller hageorm-inficerede personer med CeD efter en middelhøj dosis hageorminfektion, vurderet ved ændringen af ​​duodenal villøs højde til kryptdybde forhold (V:C) mellem præ-forsøg (uge -2) og post-challenge (uge 42). Dette vil være en binær variabel, der er defineret som sikker, hvis gluten-challenge er afsluttet og V:C-forhold >2,0 og der er <20 % ændring i dens værdi fra baseline eller fejl, hvis drop-out forekommer før fuldførelsen af ​​gluten-challenge eller V: C-forholdet er <2,0, eller dets ændring fra baseline er >20%.

Sekundære resultater omfatter sikkerheden ved lav- og mellemintensiv hageorminfektion ved mellemliggende (12 uger og 24 uger) endepunkter af en eskalerende gluten-udfordring, vurderet ud fra forekomsten af ​​uønskede hændelser, alvorlige bivirkninger samt generel sundhed. Sekundære udfaldsmål inkluderer ændringer i V:C-forhold fra baseline til mellemliggende endepunkter, progression gennem vellykkede glutenudfordringsfaser af forsøget, herunder en liberal diæt, slimhinde intraepitelial lymfocyttal, Cøliaki Symptom Index (CSI-spørgeskema), Celiac-Quality of Life Score ( QOL spørgeskema) og serumimmunoglobulin A (IgA) vævstransglutaminase (tTG) niveau for alle kohorter.

Mål 3&4/Associerede in vitro cellemålinger og ex vivo slimhindestimuleringsundersøgelser: De tilknyttede undersøgelser er designet til mere fuldstændigt at udforske de immunologiske processer, der understøtter de kliniske resultater, og at drage fordel af slimhindevæv indsamlet ud over de kliniske krav til at teste individuelle komponenter af hageormsekret, som vi mener rummer et stort potentiale som fremtidige terapier. Disse eksperimenter er komplekse og afhænger ofte af kvaliteten af ​​vævet og de indsamlede celler.

Undersøgelsesprocedure: Efter skriftligt informeret samtykke er opnået ved screeningsbesøget og før tilmelding, kan deltagerne kræve noget hæmatologisk arbejde for at bekræfte berettigelsen. Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage hageormslarver (L3-10 eller L3-20) suspenderet i 2-3 dråber vand påført huden og dækket med en let dressing eller Tabasco® Sauce i opløsning (Placebo Comparator). Inden podning vil hver deltager udfylde et QOL-spørgeskema, indsende en frisk fæcesprøve og gennemgå en blodprøve og duodenal biopsi. Derefter indsendes en maddagbog og CSI-spørgeskema hver uge i hele deltagelsens varighed. På bestemte tidspunkter vil gluten blive introduceret i eskalerende mængder. Der vil også blive indsamlet blod-, fækal- og biopsiprøver samt et QOL-spørgeskema. For bedre at kunne evaluere den uafhængige effekt af L3 på værtsimmunitet vil L3-20-kohorten gennemgå en endoskopi i uge 12 i stedet for uge 36-interventionen.

Sikkerhedsparametre/analyse: Generelle helbredsvurderinger, fysisk undersøgelse og vitale tegn vil blive indhentet ved screening og derefter ved udpegede klinikbesøg (eller symptomdrevet efter behov). Forekomst og sværhedsgrad af uønskede og alvorlige hændelser, herunder beviser på glutenintolerance og hageorm-relaterede komplikationer hos deltagere, vil blive evalueret formelt gennem strukturerede spørgeskemaer (CSI ugentligt og QOL på de angivne tidspunkter) for at blive gransket af den udpegede forskningssygeplejerske og uformelt gennem deltagerinitierede personlige kontakt med en forskningssygeplejerske eller kliniker. Ligeledes vil blod for klinisk sikkerhed og histologiske resultater blive undersøgt samtidig (af en udpeget forskningssygeplejerske eller udpeget forsker) for forekomst og sværhedsgrad af laboratorieabnormaliteter. Blodresultater og symptomscore vil blive kodet i et genidentificerbart format, før de føjes til en adgangsbegrænset og sikker database. Screening af blodprøver for at inkludere serumgraviditetstest ved screening (en positiv test vil udelukke deltageren fra at deltage i forsøget) og uringraviditetstest, hvis der er mistanke om graviditet under hele forsøget. Den 12-måneders progression til en liberal diæt vil blive overvåget af tTG evalueret månedligt, med månedlig CSI-evaluering og deltagerkontakt.

Laboratorieparametre/analyse: Blodanalyse: Fuldstændig blodtælling (CBC), IgA-tTG-titer, lever- og nyrefunktions- og jerntest og en screeningsserumgraviditetstest vil blive udført på Sullivan Nicolaides Pathology (SNP) i Australien og Canterbury Health Laboratories i New Zealand. Fra det resterende blod vil perifere mononukleære blodceller blive høstet (når omstændighederne tillader det), og serum vil blive opbevaret.

Fækalanalyse: Prøver vil blive opsamlet i anaerobe opsamlingsposer med en aliquot, der skal overføres til en medfølgende plastikbeholder med skruetop, både til at fryses ved -20°C til korttidsopbevaring og transport og opbevares ved -80°C i lang tid. betegnelse for parasitæg kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR)-analyse, der skal udføres af nomineret ublindet personale overvåget af prof. James McCarthy ved QIMR Berghofer Medical Research Institute, med resultaterne forblive blinde for alt andet forsøgspersonale. Fækale prøver vil også blive opbevaret til fremtidig analyse af bakteriesamfund (mikrobiotaen).

Slimhindeanalyse: Duodenale biopsier (14 pinch biopsier, i overensstemmelse med tidligere forsøg) vil blive taget af en nationalt og forsøg akkrediteret gastroenterolog støttet af en sedationist i et akkrediteret anlæg. Fire biopsier vil blive begået til konventionel histologi. For at sikre standardisering vil biopsitangen, der skal bruges, være Boston Scientific Radial Jaw® 4 - 2,8 mm. Paraffinindlejrede vævssnit (3 μm) vil blive farvet med H&E og anti-cluster of differentiation 3 (anti-CD3). Klinisk histopatologi vil blive superviseret af en specialist i gastrointestinal patologi (A/Prof. Andrew Clouston) og rapporterede samtidig til kliniske formål. Bedste repræsentative feltbilleder fra hvert tilfælde vil blive udvalgt af prof. Clouston, derefter kodet i genidentificerbart format, før de tilføjes til en adgangsbegrænset og sikker database, og senere bedømt for intraepiteliale lymfocytter (IEL)% og V:C af en enkelt patolog (Dr. Greg Miller). På hvert tidspunkt vil to fire biopsivævsprøver blive opbevaret ved -80°C i 10% glycerolRNA-stabiliseringsopløsning til fremtidig genekspression og mikrobiotaanalyser.

Samlet blodvolumen: 50 ml pr. samling x 6 fra uge minus 4 til uge 42. 10 ml pr. måned i 12 måneder. I alt 420 ml over 2 år.

Bestemmelse af prøvestørrelse: Glutenforbrug er giftigt, når det indtages af personer med CeD. I modsætning til et konventionelt forsøg, der tester en intervention for at vende sygdom, er dette forsøg afhængigt af glutentoksicitet for at fremme sygdomsaktivitet. Forsøget evaluerer primært sikkerheden ved gluteneksponering i CeD hos hageorm-inficerede deltagere. Den foreslåede eskalerende glutenudfordring er uden fortilfælde, og mens liberalt glutenforbrug indtages af mange mennesker med CeD enten på grund af uvidenhed om diagnose eller en bevidst beslutning om ikke at følge lægeråd, forventes det, at denne udfordring vil påvirke de ubeskyttede placebokontroller negativt. I overensstemmelse med denne bekymring er kontrolkohorten blevet holdt lille. Undersøgelsen vil bestå af 60 deltagere, med 10 i kontrolgruppen, 40 i lavdosis hageorm gruppen (L3-10) og 10 i medium-dosis hageorm gruppen (L3-20).