Hakeormterapi for cøliaki (NainCeD-3)

Denne studien er en fase 1b multisenter, multinasjonal, randomisert, dobbeltblind med enkeltblind arm og åpen forlengelsesfase, placebokontrollert, klinisk studie som evaluerer sikkerheten og forutsigbarheten til et økende glutenforbruk for å aktivere cøliaki (CeD) i ( a) en liten gruppe personer med diettstyrt CeD behandlet med placebo (n=10), og i (b) kohorter som følger lav (L3-10; n=40) og middels (L3-20; n=10) dose hakeorm-inokula.

Mål 1&2/Klinisk studie: Det primære resultatet vil være sikkerheten ved en eskalerende 30-ukers glutenutfordring hos hakeorm-naive eller hakeorm-infiserte personer med CeD etter en middels høy dose hakeorminfeksjon, vurdert ved endring av duodenal villøs høyde til kryptdybde forhold (V:C) mellom pre-trial (uke -2) og post-challenge (uke 42). Dette vil være en binær variabel definert som sikker hvis glutenutfordringen er fullført og V:C-forholdet >2,0 og det er <20 % endring i verdien fra baseline eller mislykkes hvis frafall oppstår før fullføringen av glutenutfordringen eller V: C-forholdet er <2,0 eller endringen fra baseline er >20 %.

Sekundære utfall inkluderer sikkerhet for lav- og middels intensitet hakeorminfeksjon ved mellomliggende (12 uker og 24 uker) endepunkter av en eskalerende glutenutfordring, vurdert ut fra forekomst av uønskede hendelser, alvorlige bivirkninger samt generell helse. Sekundære utfallsmål inkluderer endringer i V:C-forhold fra baseline til intermediære endepunkter, progresjon gjennom vellykkede glutenutfordringsfaser av forsøket, inkludert et liberalt kosthold, slimhinne intraepitelial lymfocytttelling, Celiac Symptom Index (CSI-spørreskjema), Celiac-Quality of Life Score ( QOL spørreskjema) og serumimmunoglobulin A (IgA) vevstransglutaminase (tTG) nivå for alle kohorter.

Mål 3&4/Assosierte in vitro celletiltak og ex vivo slimhinnestimuleringsundersøkelser: De tilknyttede studiene er utformet for å utforske de immunologiske prosessene som ligger til grunn for de kliniske resultatene mer fullstendig, og for å dra nytte av slimhinnevev samlet utover de kliniske kravene for å teste individuelle komponenter av krokormsekret som vi tror har et stort potensial som fremtidige terapier. Disse eksperimentene er komplekse og avhenger ofte av kvaliteten på vevet og cellene som samles inn.

Studieprosedyre: Etter at skriftlig informert samtykke er innhentet ved screeningbesøket og før påmelding, kan deltakerne kreve noe hematologisk arbeid for å bekrefte kvalifisering. Deltakerne vil bli randomisert til å motta hakeormlarver (L3-10 eller L3-20) suspendert i 2-3 dråper vann påført huden og dekket med en lett dressing, eller Tabasco® Sauce i løsning (Placebo Comparator). Før inokulering vil hver deltaker fylle ut et QOL-spørreskjema, sende inn en fersk avføringsprøve og gjennomgå en blodprøve og duodenal biopsi. Deretter vil hver uke under deltakelsens varighet sendes inn en matdagbok og CSI-spørreskjema. På angitte tidspunkter vil gluten bli introdusert i eskalerende volumer. Blod-, avførings- og biopsiinnsamlinger, og et QOL-spørreskjema vil også bli samlet inn. For bedre å evaluere den uavhengige effekten av L3 på vertsimmunitet, vil L3-20-kohorten gjennomgå en endoskopi ved uke 12 i stedet for intervensjon uke 36.

Sikkerhetsparametre/analyse: Generelle helsevurderinger, fysisk undersøkelse og vitale tegn vil bli innhentet ved screening og deretter ved utpekte klinikkbesøk (eller symptomdrevet etter behov). Forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede og alvorlige hendelser, inkludert bevis på glutenintoleranse og hakeorm-relaterte komplikasjoner hos deltakerne, vil bli evaluert formelt gjennom strukturerte spørreskjemaer (CSI ukentlig og QOL på de angitte tidspunktene) for å bli gransket av den utpekte forskningssykepleieren og uformelt gjennom deltakerinitiert personlig kontakt med en forskningssykepleier eller kliniker. I tillegg vil blod for klinisk sikkerhet og histologiske resultater bli undersøkt samtidig (av en utpekt forskningssykepleier eller utpekt forsker) for forekomst og alvorlighetsgrad av laboratorieavvik. Blodresultater og symptomscore vil bli kodet i et re-identifiserbart format før de legges til i en tilgangsbegrenset og sikker database. Screening av blodprøver for å inkludere serumgraviditetstest ved screening (en positiv test vil utelukke deltakeren fra å delta i forsøket) og uringraviditetstest hvis det er mistanke om graviditet under hele forsøket. 12-måneders progresjon til et liberalt kosthold vil bli overvåket av tTG evaluert månedlig, med månedlig CSI-evaluering og deltakerkontakt.

Laboratorieparametre/analyse: Blodanalyse: Fullstendig blodtelling (CBC), IgA-tTG-titer, lever- og nyrefunksjon og jerntester og en screeningsserumgraviditetstest vil bli utført ved Sullivan Nicolaides Pathology (SNP) i Australia og Canterbury Health Laboratories i New Zealand. Fra det gjenværende blodet vil mononukleære celler fra perifert blod bli høstet (når omstendighetene tillater det) og serum vil bli lagret.

Avføringsanalyse: Prøver vil bli samlet i anaerobe oppsamlingsposer med en aliquot som skal overføres til en medfølgende plastkrukke, både for å fryses ved -20 °C for korttidslagring og transport, og lagres ved -80 °C lang- betegnelse for parasitt egg quantitative polymerase chain reaction (qPCR) analyse som skal utføres av nominert ublindet personell overvåket av prof. James McCarthy ved QIMR Berghofer Medical Research Institute, med resultatene til å forbli blindet for alt annet forsøkspersonell. Avføringsprøver vil også bli lagret for fremtidig analyse av bakteriesamfunn (mikrobiotaen).

Slimhinneanalyse: Duodenale biopsier (14 pinch biopsier, i samsvar med tidligere studier) vil bli tatt av en nasjonalt og prøveakkreditert gastroenterolog støttet av en sedasjonist i et akkreditert anlegg. Fire biopsier vil bli tatt for konvensjonell histologi. For å sikre standardisering vil biopsitangen som skal brukes være Boston Scientific Radial Jaw® 4 - 2,8 mm. Parafininnstøpte vevsseksjoner (3 μm) vil bli farget med H&E og anti-cluster of differentiation 3 (anti-CD3). Klinisk histopatologi vil bli veiledet av en spesialist i gastrointestinal patologi (A/Prof. Andrew Clouston) og rapporterte samtidig for kliniske formål. Beste representative feltbilder fra hvert tilfelle vil bli valgt av prof. Clouston, deretter kodet i re-identifiserbart format før de legges til i en tilgangsbegrenset og sikker database, og senere skåres for intraepiteliale lymfocytter (IEL) % og V:C med en enkelt patolog (Dr. Greg Miller). På hvert tidspunkt vil to fire biopsivevsprøver bli lagret ved -80 °C i 10 % glyserolRNA-stabiliseringsløsning for fremtidig genuttrykk og mikrobiotaanalyser.

Totalt blodvolum: 50 ml per samling x 6 fra uke minus 4 til uke 42. 10 ml per måned i 12 måneder. Totalt 420 ml over 2 år.

Bestemmelse av prøvestørrelse: Glutenforbruk er giftig når det konsumeres av personer med CeD. I motsetning til en konvensjonell studie som tester en intervensjon for å reversere sykdom, er denne studien avhengig av glutentoksisitet for å fremme sykdomsaktivitet. Forsøket evaluerer først og fremst sikkerheten ved gluteneksponering i CeD hos krokorm-infiserte deltakere. Den eskalerende glutenutfordringen som er foreslått er enestående, og mens liberalt glutenforbruk konsumeres av mange mennesker med CeD enten på grunn av uvitenhet om diagnose eller en bevisst beslutning om ikke å følge medisinske råd, antas det at denne utfordringen vil påvirke de ubeskyttede placebokontrollene negativt. I samsvar med denne bekymringen har kontrollkohorten blitt holdt liten. Studien vil bestå av 60 deltakere, med 10 i kontrollgruppen, 40 i lavdose krokormgruppen (L3-10) og 10 i middelsdose krokormgruppen (L3-20).