Haakwormtherapie voor coeliakie (NainCeD-3)

Dit onderzoek is een fase 1b multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind met enkelblinde arm en open-label extensiefase, placebogecontroleerd, klinisch onderzoek dat de veiligheid en voorspelbaarheid evalueert van een escalerende glutenconsumptie om coeliakie (CeD) te activeren bij ( a) een klein cohort van mensen met diëtist-gecontroleerde CeD behandeld met een placebo (n=10), en in (b) cohorten die laag (L3-10; n=40) en gemiddeld (L3-20; n=10) volgden dosis haakworminocula.

Doel 1&2/Klinische studie: Het primaire resultaat is de veiligheid van een escalerende 30 weken durende glutenprovocatie bij haakworm-naïeve of haakworm-geïnfecteerde mensen met CeD na een medium-hoge dosis haakworminfectie, beoordeeld door de verandering van duodenale villushoogte naar cryptediepte ratio (V:C) tussen pre-trial (week -2) en post-challenge (week 42). Dit is een binaire variabele die als veilig wordt gedefinieerd als de glutenuitdaging is voltooid en de V:C-ratio > 2,0 en er is <20% verandering in de waarde ten opzichte van de uitgangswaarde of faalt als de uitval optreedt vóór de voltooiing van de glutenuitdaging of V: De C-ratio is <2,0 of de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde is >20%.

Secundaire uitkomsten zijn onder meer de veiligheid van haakworminfectie met lage en gemiddelde intensiteit bij tussenliggende eindpunten (12 weken en 24 weken) van een escalerende glutenuitdaging, beoordeeld op basis van de incidentie van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en de algemene gezondheid. Secundaire uitkomstmaten zijn onder meer veranderingen in de V:C-ratio vanaf baseline tot intermediaire eindpunten, progressie door succesvolle gluten-provocatiefasen van de studie inclusief een ruim dieet, mucosale intra-epitheliale lymfocytentelling, Coeliakie Symptom Index (CSI-vragenlijst), Celiac-Quality of Life Score ( QOL-vragenlijst) en het serum immunoglobuline A (IgA) tissue transglutaminase (tTG) niveau van alle cohorten.

Doelstellingen 3&4/Geassocieerde in vitro celmetingen en ex vivo mucosale stimulatieonderzoeken: De bijbehorende studies zijn ontworpen om de immunologische processen die ten grondslag liggen aan de klinische resultaten beter te onderzoeken, en om te profiteren van mucosaal weefsel dat boven de klinische vereisten is verzameld om individuele componenten te testen van mijnwormafscheidingen die volgens ons een groot potentieel hebben als toekomstige therapieën. Deze experimenten zijn complex en hangen vaak af van de kwaliteit van het weefsel en de verzamelde cellen.

Studieprocedure: Nadat schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen tijdens het screeningbezoek en voorafgaand aan de inschrijving, kunnen deelnemers wat hematologisch onderzoek nodig hebben om te bevestigen dat ze in aanmerking komen. Deelnemers worden gerandomiseerd om haakwormlarven (L3-10 of L3-20) te ontvangen gesuspendeerd in 2-3 druppels water aangebracht op de huid en bedekt met een licht verband, of Tabasco® Sauce in oplossing (Placebo Comparator). Voorafgaand aan de inoculatie zal elke deelnemer een QOL-vragenlijst invullen, een vers fecaal monster inleveren en een bloedafname en duodenale biopsie ondergaan. Daarna wordt gedurende de deelname elke week een voedingsdagboek en CSI-vragenlijst ingediend. Op gezette tijden zal gluten in stijgende volumes worden geïntroduceerd. Er zullen ook bloed-, ontlastings- en biopsiecollecties en een QOL-vragenlijst worden verzameld. Om het onafhankelijke effect van L3 op de immuniteit van de gastheer beter te kunnen beoordelen, zal het L3-20-cohort een endoscopie ondergaan in week 12 in plaats van de week 36-interventie.

Veiligheidsparameters/analyse: algemene gezondheidsbeoordelingen, lichamelijk onderzoek en vitale functies zullen worden verkregen bij de screening en daarna bij aangewezen kliniekbezoeken (of indien nodig op basis van symptomen). Incidentie en ernst van ongewenste en ernstige gebeurtenissen, waaronder bewijs van glutenintolerantie en haakwormgerelateerde complicaties van deelnemers, zullen formeel worden geëvalueerd door middel van gestructureerde vragenlijsten (CSI wekelijks en QOL op de aangewezen tijden) die nauwkeurig worden onderzocht door de aangewezen onderzoeksverpleegkundige en informeel door de door de deelnemer geïnitieerde persoonlijke contact met een onderzoeksverpleegkundige of clinicus. Ook zullen bloed voor klinische veiligheid en histologische resultaten gelijktijdig worden onderzocht (door een aangewezen onderzoeksverpleegkundige of aangewezen onderzoeker) op incidentie en ernst van laboratoriumafwijkingen. Bloedresultaten en symptoomscores worden gecodeerd in een opnieuw identificeerbaar formaat voordat ze worden toegevoegd aan een beveiligde database met beperkte toegang. Screening van bloedtesten om een ​​serumzwangerschapstest op te nemen bij de screening (een positieve test zal de deelnemer uitsluiten van deelname aan het onderzoek) en een urinezwangerschapstest als tijdens het onderzoek zwangerschap wordt vermoed. De progressie van 12 maanden naar een liberaal dieet zal maandelijks worden gecontroleerd door tTG, met maandelijkse CSI-evaluatie en deelnemerscontact.

Laboratoriumparameters/analyse: Bloedanalyse: compleet bloedbeeld (CBC), IgA-tTG-titer, lever- en nierfunctie- en ijzertesten en een screeningsserumzwangerschapstest zullen worden uitgevoerd bij Sullivan Nicolaides Pathology (SNP) in Australië en Canterbury Health Laboratories in Nieuw-Zeeland. Uit het achtergebleven bloed worden mononucleaire cellen uit perifeer bloed geoogst (indien de omstandigheden dit toelaten) en wordt serum opgeslagen.

Fecale analyse: Monsters worden verzameld in anaerobe opvangzakken met een aliquot om over te brengen in een meegeleverde plastic pot met schroefdeksel, beide om te worden ingevroren bij -20°C voor opslag en transport op korte termijn, en opgeslagen bij -80°C voor lange tijd. term voor analyse van de kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) van parasietenei, uit te voeren door aangewezen niet-geblindeerd personeel onder supervisie van prof. James McCarthy van het QIMR Berghofer Medical Research Institute, met als resultaat dat de resultaten geblindeerd blijven voor al het andere onderzoekspersoneel. Fecesmonsters zullen ook worden bewaard voor toekomstige analyse van bacteriële gemeenschappen (de microbiota).

Mucosale analyse: Biopsieën van de twaalfvingerige darm (14 knijpbiopten, consistent met eerdere onderzoeken) zullen worden genomen door een nationaal en voor het onderzoek geaccrediteerde gastro-enteroloog, ondersteund door een sedationist in een geaccrediteerde instelling. Er zullen vier biopsieën worden genomen voor conventionele histologie. Om standaardisatie te garanderen, zal de te gebruiken biopsietang Boston Scientific Radial Jaw® 4 - 2,8 mm zijn. In paraffine ingebedde weefselsecties (3 μm) zullen worden gekleurd met H&E en anti-cluster van differentiatie 3 (anti-CD3). Klinische histopathologie zal worden begeleid door een specialist gastro-intestinale pathologie (A/Prof. Andrew Clouston) en gelijktijdig gerapporteerd voor klinische doeleinden. De beste representatieve veldbeelden van elk geval zullen worden geselecteerd door prof. Clouston, vervolgens gecodeerd in heridentificeerbaar formaat voordat ze worden toegevoegd aan een beveiligde database met beperkte toegang, en later worden gescoord voor intra-epitheliale lymfocyten (IEL)% en V:C door een enkele patholoog (dr. Greg Miller). Op elk tijdstip zullen twee vier biopsieweefselmonsters worden bewaard bij -80°C in 10% glycerolRNA-stabilisatieoplossing voor toekomstige analyses van genexpressie en microbiota.

Totaal bloedvolume: 50 ml per collectie x 6 van week min 4 tot week 42. 10 ml per maand gedurende 12 maanden. Totaal 420 ml over 2 jaar.

Bepaling van de steekproefomvang: Glutenconsumptie is giftig wanneer het wordt geconsumeerd door mensen met CeD. In tegenstelling tot een conventionele proef die een interventie test om ziekte om te keren, vertrouwt deze proef op glutentoxiciteit om ziekteactiviteit te bevorderen. De proef evalueert voornamelijk de veiligheid van glutenblootstelling in CeD bij met mijnworm geïnfecteerde deelnemers. De voorgestelde escalerende glutenuitdaging is ongekend, en hoewel liberale glutenconsumptie door veel mensen met CeD wordt geconsumeerd, hetzij door onwetendheid over de diagnose of door een bewuste beslissing om medisch advies niet op te volgen, wordt verwacht dat deze uitdaging een nadelige invloed zal hebben op de onbeschermde placebocontroles. In overeenstemming met deze zorg is het controlecohort klein gehouden. De studie zal bestaan ​​uit 60 deelnemers, waarvan 10 in de controlegroep, 40 in de laaggedoseerde mijnwormgroep (L3-10) en 10 in de mediumgedoseerde mijnwormgroep (L3-20).