子宮内膜がん患者におけるメトロノミック シクロホスファミド、メトホルミン、およびオラパリブの安全性と有効性 (ENDOLA)
再発進行/転移性子宮内膜がん患者におけるメトロノミック シクロホスファミド、メトホルミン、およびオラパリブの安全性と有効性を評価する第 I/II 相試験
子宮内膜がんは、発生率 (7,275 人/年) と死亡率 (2025 人の死亡/年) で 11 位にランクされています。 局所進行がんおよび転移がんと診断された患者の 5 年全生存率は、それぞれ約 50% および 15% です。 プラチナベースの化学療法による第一選択治療以外に、この疾患では有効な薬剤が不足しており、これが患者の予後不良の原因となっています。
転移性子宮内膜がん患者の予後は不良であり、最初の化学療法ラインを超えて有効であることが示されている薬剤はほとんどありません。
子宮内膜癌は、PI3K-AKT-mTor の頻繁な変化によって特徴付けられます。 IGF1R および DNA 修復経路。 ホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN) - ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K) - ラパマイシンの哺乳類標的 (mTor) と DNA 修復経路は相互作用し、PI3K-AKT-mTor シグナル伝達経路の阻害は DNA 損傷修復を変更する可能性があります。
メトロノミック シクロホスファミド レジメンは、オラパリブがアルキル化剤であるため、抗増殖効果を高める可能性があり、良好な毒性プロファイルで抗血管新生効果を発揮します。
メトホルミンは、IGF1R および PI3K-AKT-mTor 経路をダウンレギュレートし、相加毒性がないため、オラパリブの抗増殖効果を高める可能性があります。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Caen、フランス、14076
- Service d'Oncologie Médicale, Centre François Baclesse
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Lille、フランス、59000
- Département de Cancérologie Cervico-Faciale et Thoracique, Centre Oscar Lambret
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Nice、フランス、06189
- Département d'Oncologie Médicale, Centre Antoine Lacassagne
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Paris、フランス、75248
- Service d'Oncologie Médicale, Institut Curie
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Pierre-Bénite、フランス、69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Villejuif、フランス、94800
- Comité Gynécologique, Institut Gustave Roussy
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上81歳未満の女性
- -組織学的および/または細胞学的に記録された子宮内膜がん（I型またはII型）の患者で、プラチナベースの化学療法後に再発した。
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1の患者
- アーカイブ腫瘍組織が利用可能、または腫瘍病変の生検が可能
- 以前の治療回数に制限はありません
- -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v1.1に従って測定可能な疾患を有する患者
十分な骨髄機能を有する患者
- 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 10 9 /L
- 血小板数≧100×10 9 /L
- ヘモグロビン≧9g/dL
十分な腎機能を有する患者 :
* 標準化された IDMS メソッド (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm で IDMS 標準化された測定をチェックすることにより) に従って、MDRD 式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス。>= 60ml/分
十分な肝機能を有する患者
*血清総ビリルビン < 1.25 x 正常上限 (UNL) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 X UNL (肝転移患者の場合は ≤ 5 X UNL)
- -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません
- 出産の可能性のある女性患者：非出産状態の証拠、研究中および治療終了後12か月の同意署名以来、医学的に許容される2つの避妊方法を実践している
- -研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供した患者
- 社会保険制度に加入している患者
除外基準:
- メトホルミン治療に適合しない病気、特に低灌流または低酸素症のリスクに関連する病気（これらに限定されない）：急性または慢性腎不全（クレアチニンクリアランス<60ml /分、標準化されたIDMS法によるMDRD式を使用）;乳酸ケトアシドーシス;敗血症性ショック;うっ血性心不全;呼吸困難;肝不全;慢性アルコール依存症;制御されていない発作;年齢 > 80 歳;メトホルミンに対するアレルギー/過敏症。
- シクロホスファミドによる以前の治療;またはシクロホスファミドまたはその賦形剤の1つまたはその代謝物の1つに対するアレルギー/過敏症。
- シクロホスファミド治療に適合しない疾患：既存の出血性膀胱炎および尿路閉塞
- -オラパリブを含む、ポリアデノシン二リン酸リボース（ADP）リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤による以前の治療。
- -二次原発がんの患者。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、または根治的に治療された他の固形腫瘍で、5年以上病気の証拠はありません。
- -全身化学療法、放射線療法（緩和的な理由を除く）を受けている患者 研究治療前の最後の投与から2週間以内。 患者は、治験薬による治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、治験の前および治験中に、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートを受け取ることができます。
- -ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、インジナビル、サキナビル、テリスロマイシン、クラリスロマイシンボセプレビル、テラプレビル、ネルフィナビルなどの既知のCYP3A4阻害剤と、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシンなどの誘導剤の併用。
- -以前のがん治療によって引き起こされた脱毛症を除く、持続的な毒性（> = CTCAEグレード2）。
- 他の治験薬による治療。
- 腸閉塞症候群または吸収不良などの経口薬を許可しない他の胃腸障害。
- 妊娠中または授乳中の女性患者、HIVへの活動性感染、B型またはC型肝炎、または他の形態の肝炎または肝硬変を患っている。
- 症候性の制御されていない脳転移。 患者は、治療の少なくとも28日前に開始されている限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。
- -研究治療を開始してから14日以内の大手術
- 患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
- -24時間以内の2つ以上の時点で補正QT間隔（QTc）> 470ミリ秒の安静時心電図またはQT延長症候群の家族歴。
- ビタミンK拮抗薬による併用治療
- 後見人の患者。
糖尿病患者が研究に含まれる場合があります。 その場合：
- 患者がメトホルミンで治療されている場合: メトホルミンを通常の用量で保管してください。 この研究では、処方箋や調剤はありません。
- 患者が別の薬（Stagid など）で治療されている場合：同じ治療を継続し、メトホルミンを 500 mg/日まで追加するために、糖尿病専門医または患者の糖尿病の紹介医のアドバイスを受けてください。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オラパリブ、メトホルミン、メトロノミック シクロホスファミド
フェーズ 1: 用量漸増スキーム: 継続的再評価法 (CRM) を使用して、用量制限毒性の観察に基づいて事前に指定された薬物用量レベルに患者を含めることを導きます。 フェーズ 2 (コホートの拡大): RP2D が決定されると、追加の患者が登録され、2 段階のサイモンのデザインにおける有効性に関する予備データが取得されます。 |
オラパリブ錠の用量は、継続的再評価法（CRM）に基づいて、4 つの用量レベルで用量漸増されます。 1 サイクルの期間は 28 日 (4 週間) ですが、サイクル 1 は 6 週間です。
3 週目からメトホルミンは 500 mg/日から 1500 mg/日まで徐々に増加し、毎週 500 mg の用量漸増レベルとなります。
2 週目からは、メトロノミック シクロホスファミドを 50 mg を 1 日 1 回、経口で毎日継続的に投与します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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メトロノミックシクロホスファミドおよびメトホルミンと組み合わせたオラパリブの第2相試験（RP2D）の推奨用量
時間枠：治療の第6週まで（サイクル1）
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治療の第6週まで（サイクル1）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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メトロノミックシクロホスファミドおよびメトホルミンと組み合わせたオラパリブの有効性
時間枠：10週間で
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RECIST v.1.1に従って定義された安定疾患、部分奏効、完全奏効の組み合わせとして計算された、10週間での非進行率
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10週間で
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メトロノミックシクロホスファミドおよびメトホルミンと組み合わせた試験治療オラパリブと比較して、有害事象が発生した患者の数
時間枠：治療完了まで（中央値12ヶ月）
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研究治療に関連するすべての有害事象は、治療中に記録されます（NCI-有害事象の共通用語（CTAE）v.4基準）。
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治療完了まで（中央値12ヶ月）
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循環腫瘍DNA（ctDNA）に対する3つの薬剤の薬力学的効果、
時間枠：治療完了まで（中央値12ヶ月）
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連続的に測定された循環腫瘍DNA（ctDNA）の動態は、集団動態アプローチと数学的モデリングを使用して評価されます
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治療完了まで（中央値12ヶ月）
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循環インスリン成長因子 (IGF-1) に対する 3 つの薬剤の薬力学的効果
時間枠：治療完了まで（中央値12ヶ月）
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連続的に測定されたインスリン成長因子（IGF-1）値の動態は、集団動態アプローチと数学的モデリングを使用して評価されます
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治療完了まで（中央値12ヶ月）
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循環（がん抗原）CA-125値に対する3つの薬剤の薬力学的効果
時間枠：治療完了まで（中央値12ヶ月）
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（癌抗原）CA-125値の動態は、集団動態アプローチと数学的モデリングを使用して評価されます。
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治療完了まで（中央値12ヶ月）
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Benoit YOU, Doctor、Hospices Civils de Lyon
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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