Veiligheid en werkzaamheid van metronomisch cyclofosfamide, metformine en olaparib bij patiënten met endometriumkanker (ENDOLA)

Inclusiecriteria:

• Vrouw ouder dan 18 jaar en jonger dan 81 jaar
• Patiënten met histologisch en/of cytologisch gedocumenteerd endometriumcarcinoom (type I of type II), recidiverend na op platina gebaseerde chemotherapie.
• Patiënten met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Archieftumorweefsel beschikbaar, of biopsie van tumorlaesie mogelijk
• Er is geen beperking tot het eerdere aantal therapieën
• Patiënten met meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Patiënten met een adequate beenmergfunctie

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl

• Patiënten met een adequate nierfunctie:

  * Berekende creatinineklaring, met behulp van de MDRD-formule, volgens de gestandaardiseerde IDMS-methode (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm door IDMS gestandaardiseerde meting aan te vinken).>= 60 ml/min

• Patiënten met een adequate leverfunctie

  *Serum totaal bilirubine < 1,25 x bovengrens van normaal (UNL) en aspartaataminotransferase (AST)/Alanine aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL voor patiënten met levermetastasen)

• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden: bewijs van niet-vruchtbare status, het oefenen van twee medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden sinds de ondertekening van de toestemming tijdens het onderzoek en 12 maanden na het einde van de behandeling
• Patiënten die hun schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven om deel te nemen aan het onderzoek
• Patiënten aangesloten bij een sociaal verzekeringsstelsel

Uitsluitingscriteria:

• Ziekten die onverenigbaar zijn met een behandeling met metformine, in het bijzonder ziekten die gepaard gaan met een risico op hypoperfusie of hypoxie (niet beperkt tot): acuut of chronisch nierfalen (creatinineklaring < 60 ml/min, met behulp van de MDRD-formule volgens de gestandaardiseerde IDMS-methode); lactaat ketoacidose; septische shock; congestief hartfalen; ademhalingsproblemen; Leverfalen; chronisch alcoholisme; ongecontroleerde aanvallen; leeftijd > 80 jaar; allergie/overgevoeligheid voor metformine.
• Eerdere behandeling met cyclofosfamide; of allergie/overgevoeligheid voor cyclofosfamide of een van zijn hulpstoffen of een van zijn metabolieten.
• Ziekte onverenigbaar met behandeling met cyclofosfamide: reeds bestaande hemorragische cystitis en urinewegobstructie
• Elke eerdere behandeling met een polyadenosinedifosfaatribose (ADP) ribosepolymerase (PARP)-remmer, inclusief olaparib.
• Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. De patiënt kan een stabiele dosis bisfosfonaten voor botmetastasen krijgen, voor en tijdens het onderzoek, zolang hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is begonnen.
• Gelijktijdig gebruik van bekende CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine, boceprevir, telaprevir en nelfinavir en inductoren zoals fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine.
• Aanhoudende toxiciteiten (>=CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
• Behandeling met andere onderzoeksagentia.
• Bowel occlusive syndrome of andere gastro-intestinale aandoening die orale medicatie zoals malabsorptie niet toelaat.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, actieve infectie met HIV, hepatitis B of C, of ​​andere vormen van hepatitis of cirrose hebben.
• Symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 28 dagen vóór de behandeling is begonnen.
• Grote operatie binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling
• Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Rust-ECG met gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Gelijktijdige behandeling met vitamine K-antagonisten
• Patiënten onder curatele.

Een diabetespatiënt kan in het onderzoek worden opgenomen. In dat geval:

- Als de patiënt wordt behandeld met metformine: houd metformine in de gebruikelijke dosering. Er zal geen voorschrift of dispensatie zijn in het onderzoek.

- Als de patiënt wordt behandeld met een ander geneesmiddel (ex Stagid): Volg op advies van een diabetoloog of de diabetesverwijzer van de patiënt de voortzetting van dezelfde behandeling en toevoeging van metformine tot 500 mg/dag.