Bezpečnost a účinnost metronomického cyklofosfamidu, metforminu a olaparibu u pacientek s rakovinou endometria (ENDOLA)

Kritéria pro zařazení:

• Žena starší 18 let a mladší 81 let
• Pacientky s histologicky a/nebo cytologicky dokumentovaným karcinomem endometria (typ I nebo typ II), recidivující po chemoterapii na bázi platiny.
• Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• K dispozici archivní nádorová tkáň nebo možná biopsie nádorových lézí
• Počet předchozích terapií není omezen
• Pacienti, kteří mají měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1

• Pacienti s adekvátní funkcí kostní dřeně

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10 9 /l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

• Pacienti s adekvátní funkcí ledvin:

  * Vypočtená clearance kreatininu pomocí vzorce MDRD podle standardizované metody IDMS (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm zaškrtnutím standardizovaného měření IDMS).>= 60 ml/min

• Pacienti s adekvátní funkcí jater

  *Celkový bilirubin v séru < 1,25 x horní normální hranice (UNL) a aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL u pacientů s jaterními metastázami)

• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů
• Pacientky, které mohou otěhotnět: důkaz o stavu, kdy nemohou otěhotnět, praktikování dvou lékařsky přijatelných metod kontroly porodnosti od podpisu souhlasu během studie a 12 měsíců po ukončení léčby
• Pacienti, kteří dali svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
• Pacienti v režimu sociálního pojištění

Kritéria vyloučení:

• Onemocnění neslučitelné s léčbou metforminem, zejména onemocnění spojené s rizikem hypoperfuze nebo hypoxie (bez omezení): akutní nebo chronické selhání ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min, s použitím vzorce MDRD podle standardizované metody IDMS); laktátová ketoacidóza; septický šok; městnavé srdeční selhání; dýchací obtíže; selhání jater; chronický alkoholismus; nekontrolované záchvaty; věk > 80 let; alergie/přecitlivělost na metformin.
• Předchozí léčba cyklofosfamidem; nebo alergie/hypersenzitivita na cyklofosfamid nebo jednu z jeho pomocných látek nebo jeden z jeho metabolitů.
• Onemocnění neslučitelné s léčbou cyklofosfamidem: preexistující hemoragická cystitida a obstrukce močových cest
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem polyadenosindifosfátribózy (ADP) a ribózapolymerázy (PARP), včetně olaparibu.
• Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii. Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.
• Současné užívání známých inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin, boceprevir, telaprevir a nelfinavir a induktorů, jako je fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, rifampicin.
• Přetrvávající toxicity (>=CTCAE stupeň 2) s výjimkou alopecie, způsobené předchozí léčbou rakoviny.
• Léčba jinými zkoumanými látkami.
• Syndrom okluzivního střeva nebo jiná gastrointestinální porucha, která neumožňuje perorální léčbu, jako je malabsorpce.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, aktivní infekce HIV, hepatitida B nebo C nebo jiné formy hepatitidy nebo cirhózy.
• Symptomatické nekontrolované metastázy v mozku. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 28 dní před léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby
• Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Klidové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
• Souběžná léčba antagonisty vitaminu K
• Pacienti pod opatrovnictvím.

Do studie může být zařazen diabetický pacient. V tom případě:

- Pokud je pacient léčen metforminem: Uchovávejte metformin v obvyklé dávce. Ve studii nebude žádný předpis ani výdej.

- Pokud je pacient léčen jiným lékem (ex Stagid): Poraďte se s diabetologem nebo odesílajícím lékařem pro pacientův diabetes ohledně pokračování stejné léčby a přidání metforminu na 500 mg/den.