Segurança e eficácia da ciclofosfamida metronômica, metformina e olaparibe em pacientes com câncer de endométrio (ENDOLA)

Critério de inclusão:

• Mulher maior de 18 anos e menor de 81 anos
• Pacientes com carcinoma endometrial documentado histológica e/ou citologicamente (tipo I ou tipo II), recorrente após quimioterapia à base de platina.
• Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Tecido tumoral de arquivo disponível ou biópsia de lesão tumoral viável
• Não há limitação para o número anterior de terapias
• Pacientes com doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

• Pacientes com função adequada da medula óssea

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Pacientes com função renal adequada:

  * Depuração de creatinina calculada, usando a fórmula MDRD, de acordo com o método padronizado IDMS (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm marcando medição padronizada IDMS).>= 60 ml/min

• Pacientes com função hepática adequada

  *Bilirrubina total sérica < 1,25 x limite superior normal (UNL) e aspartato aminotransferase (AST)/Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes com metástases hepáticas)

• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar: evidência de estado não fértil, praticando dois métodos de controle de natalidade medicamente aceitáveis ​​desde a assinatura do consentimento durante o estudo e 12 meses após o final do tratamento
• Pacientes que deram seu consentimento informado por escrito para participar do estudo
• Doentes inscritos num regime de segurança social

Critério de exclusão:

• Doenças incompatíveis com o tratamento com metformina, em particular aquelas associadas a risco de hipoperfusão ou hipóxia (não limitado a): insuficiência renal aguda ou crônica (depuração de creatinina < 60 ml/min, usando a fórmula MDRD de acordo com o método padronizado IDMS); cetoacidose láctica; choque séptico; insuficiência cardíaca congestiva; desconforto respiratório; insuficiência hepática; alcoolismo crônico; convulsões descontroladas; idade > 80 anos; alergia/hipersensibilidade à metformina.
• Tratamento prévio com ciclofosfamida; ou alergia/hipersensibilidade à ciclofosfamida ou a um de seus excipientes ou a um de seus metabólitos.
• Doença incompatível com o tratamento com ciclofosfamida: cistite hemorrágica pré-existente e obstrução do trato urinário
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de poliadenosina difosfato ribose (ADP) ribose polimerase (PARP), incluindo olaparib.
• Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo. O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
• Uso concomitante de inibidores conhecidos do CYP3A4 como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina boceprevir, telaprevir e nelfinavir e indutores como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina.
• Toxicidades persistentes (>=CTCAE grau 2) com exceção de alopecia, causada por terapia de câncer anterior.
• Tratamento com outros agentes experimentais.
• Síndrome de oclusão intestinal ou outro distúrbio gastrointestinal que não permite medicação oral, como má absorção.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, infecção ativa por HIV, hepatite B ou C, ou outras formas de hepatite ou cirrose.
• Metástases cerebrais sintomáticas não controladas. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 28 dias antes do tratamento.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
• Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• ECG de repouso com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
• Tratamento concomitante com antagonistas da vitamina K
• Pacientes sob tutela.

Um paciente diabético pode ser incluído no estudo. Nesse caso:

- Se o paciente for tratado com metformina: Manter a metformina na dosagem usual. Não haverá prescrição ou dispensa no estudo.

- Se o paciente estiver sendo tratado com outro medicamento (ex Stagid): Aconselhar-se com um diabetologista ou médico de referência para o diabetes do paciente para a continuação do mesmo tratamento e adição de metformina a 500 mg/dia.