Säkerhet och effekt av metronomisk cyklofosfamid, metformin och olaparib hos endometriecancerpatienter (ENDOLA)

Inklusionskriterier:

• Kvinna äldre än 18 år och yngre än 81 år
• Patienter med histologiskt och/eller cytologiskt dokumenterat endometriekarcinom (typ I eller typ II), återkommande efter platinabaserad kemoterapi.
• Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Arkiverad tumörvävnad tillgänglig, eller tumörlesionsbiopsi möjlig
• Det finns ingen begränsning av tidigare antal behandlingar
• Patienter som har mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Patienter med adekvat benmärgsfunktion

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

• Patienter med adekvat njurfunktion:

  * Beräknat kreatininclearance, med MDRD-formeln, enligt den standardiserade IDMS-metoden (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm genom att markera IDMS standardiserad mätning).>= 60 ml/min

• Patienter med adekvat leverfunktion

  *Totalt bilirubin i serum < 1,25 x övre normalgräns (UNL) och aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL för patienter med levermetastaser)

• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor
• Kvinnliga patienter som är i fertil ålder: bevis på icke-fertil status, praktiserar två medicinskt acceptabla metoder för preventivmedel sedan samtycke undertecknades under studien och 12 månader efter avslutad behandling
• Patienter som gav sitt skriftliga informerade samtycke till att delta i studien
• Patienter som är anslutna till en socialförsäkring

Exklusions kriterier:

• Sjukdom, oförenlig med metforminbehandling, särskilt sådana som är förknippade med risk för hypoperfusion eller hypoxi (ej begränsad till): akut eller kronisk njursvikt (kreatininclearance < 60 ml/min, med MDRD-formeln enligt den standardiserade IDMS-metoden); laktisk ketoacidos; septisk chock; hjärtsvikt; andnöd; leversvikt; kronisk alkoholism; okontrollerade anfall; ålder > 80 år; allergi/överkänslighet mot metformin.
• Tidigare behandling med cyklofosfamid; eller allergi/överkänslighet mot cyklofosfamid eller något av dess hjälpämnen eller någon av dess metaboliter.
• Sjukdom som är oförenlig med cyklofosfamidbehandling: redan existerande hemorragisk cystit och urinvägsobstruktion
• All tidigare behandling med en poly-adenosin difosfat ribos (ADP) ribos polymeras (PARP) hämmare, inklusive olaparib.
• Patienter med sekundär primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år.
• Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen. Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.
• Samtidig användning av kända CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin boceprevir, telaprevir och nelfinavir och inducerare såsom fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, rifampicin.
• Ihållande toxicitet (>=CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling.
• Behandling med andra undersökningsmedel.
• Tarmocklusivt syndrom eller annan gastrointestinal störning som inte tillåter oral medicinering som malabsorption.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammande, Aktiv infektion mot HIV, hepatit B eller C, eller har andra former av hepatit eller cirros.
• Symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 28 dagar före behandling.
• Större operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling
• Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation.
• Vilo-EKG med korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Samtidig behandling med vitamin K-antagonister
• Patienter under vårdnad.

En diabetespatient kan inkluderas i studien. Isåfall:

- Om patienten behandlas med metformin: Behåll metformin i den vanliga dosen. Det kommer inte att finnas något recept eller dispens i studien.

- Om patienten behandlas med ett annat läkemedel (ex Stagid): Ta råd av en diabetolog eller den remitterande läkaren för patientens diabetes för fortsatt behandling och tillägg av metformin till 500 mg/dag.