Sicurezza ed efficacia della ciclofosfamide metronomica, metformina e olaparib nei pazienti con carcinoma endometriale (ENDOLA)

Criterio di inclusione:

• Donna di età superiore a 18 anni e inferiore a 81 anni
• Pazienti con carcinoma endometriale documentato istologicamente e/o citologicamente (tipo I o tipo II), recidivante dopo chemioterapia a base di platino.
• Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Tessuto tumorale d'archivio disponibile o biopsia della lesione tumorale fattibile
• Non vi è alcun limite al numero precedente di terapie
• Pazienti con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1

• Pazienti con adeguata funzionalità del midollo osseo

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10 9 /L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL

• Pazienti con funzionalità renale adeguata:

  * Clearance della creatinina calcolata, utilizzando la formula MDRD, secondo il metodo IDMS standardizzato (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm spuntando la misurazione standardizzata IDMS).>= 60ml/min

• Pazienti con funzionalità epatica adeguata

  *Bilirubina totale sierica < 1,25 x limite superiore normale (UNL) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL per i pazienti con metastasi epatiche)

• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane
• Pazienti di sesso femminile in età fertile: evidenza di stato non fertile, pratica di due metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico dalla firma del consenso durante lo studio e 12 mesi dopo la fine del trattamento
• Pazienti che hanno dato il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio
• Pazienti affiliati a un regime di previdenza sociale

Criteri di esclusione:

• Malattie incompatibili con il trattamento con metformina, in particolare quelle associate a rischio di ipoperfusione o ipossia (non limitate a): insufficienza renale acuta o cronica (clearance della creatinina < 60 ml/min, utilizzando la formula MDRD secondo il metodo IDMS standardizzato); chetoacidosi lattica; shock settico; insufficienza cardiaca congestizia; problema respiratorio; insufficienza epatica; alcolismo cronico; convulsioni incontrollate; età > 80 anni; allergia/ipersensibilità alla metformina.
• Precedente trattamento con ciclofosfamide; o allergia/ipersensibilità alla ciclofosfamide o a uno dei suoi eccipienti o a uno dei suoi metaboliti.
• Malattia incompatibile con il trattamento con ciclofosfamide: cistite emorragica preesistente e ostruzione delle vie urinarie
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore della poliadenosina difosfato ribosio (ADP) ribosio polimerasi (PARP), incluso olaparib.
• Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.
• - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio. Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Uso concomitante di noti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina boceprevir, telaprevir e nelfinavir e induttori come fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, rifampicina.
• Tossicità persistenti (>=CTCAE grado 2) con l'eccezione dell'alopecia, causata da precedente terapia antitumorale.
• Trattamento con altri agenti sperimentali.
• Sindrome da occlusione intestinale o altri disturbi gastrointestinali che non consentono farmaci orali come il malassorbimento.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, Infezione attiva da HIV, epatite B o C o con altre forme di epatite o cirrosi.
• Metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 28 giorni prima del trattamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• ECG a riposo con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• Trattamento concomitante con antagonisti della vitamina K
• Pazienti sotto tutela.

Un paziente diabetico può essere incluso nello studio. In quel caso:

- Se il paziente è trattato con metformina: mantenere la metformina al dosaggio abituale. Non ci sarà prescrizione o dispensa nello studio.

- Se il paziente è in trattamento con altro medicinale (ex Stagid): farsi consigliare dal diabetologo o dal medico di riferimento per il diabete del paziente per la prosecuzione dello stesso trattamento e l'aggiunta di metformina a 500 mg/die.