Sicherheit und Wirksamkeit von metronomischem Cyclophosphamid, Metformin und Olaparib bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom (ENDOLA)

Einschlusskriterien:

• Frau älter als 18 Jahre und jünger als 81 Jahre alt
• Patientinnen mit histologisch und/oder zytologisch dokumentiertem Endometriumkarzinom (Typ I oder Typ II), rezidivierend nach platinbasierter Chemotherapie.
• Patienten mit dem Leistungsstatus 0-1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Archiviertes Tumorgewebe verfügbar oder Tumorläsionsbiopsie möglich
• Es gibt keine Beschränkung auf die vorherige Anzahl von Therapien
• Patienten mit messbarer Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Patienten mit ausreichender Knochenmarkfunktion

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

• Patienten mit ausreichender Nierenfunktion:

  * Berechnete Kreatinin-Clearance unter Verwendung der MDRD-Formel nach der standardisierten IDMS-Methode (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm durch Ankreuzen von IDMS standardisierte Messung).>= 60ml/Min

• Patienten mit ausreichender Leberfunktion

  * Gesamtbilirubin im Serum < 1,25 x obere Normalgrenze (UNL) und Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL bei Patienten mit Lebermetastasen)

• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben
• Patientinnen im gebärfähigen Alter: Nachweis des nicht gebärfähigen Status, Ausübung von zwei medizinisch akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung seit Unterzeichnung der Einwilligung während der Studie und 12 Monate nach Ende der Behandlung
• Patienten, die ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben
• Patienten, die einer Sozialversicherung angeschlossen sind

Ausschlusskriterien:

• Erkrankungen, die mit der Behandlung mit Metformin nicht vereinbar sind, insbesondere solche, die mit einem Risiko für Hypoperfusion oder Hypoxie verbunden sind (nicht beschränkt auf): akutes oder chronisches Nierenversagen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, unter Verwendung der MDRD-Formel gemäß der standardisierten IDMS-Methode); laktische Ketoazidose; septischer Schock; kongestive Herzinsuffizienz; Atemstörung; Leberversagen; chronischer Alkoholismus; unkontrollierte Anfälle; Alter > 80 Jahre; Allergie/Überempfindlichkeit gegen Metformin.
• Vorherige Behandlung mit Cyclophosphamid; oder Allergie/Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen seiner sonstigen Bestandteile oder einen seiner Metaboliten.
• Krankheit, die mit der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht vereinbar ist: vorbestehende hämorrhagische Zystitis und Harnwegsobstruktion
• Jede frühere Behandlung mit einem Poly-Adenosin-Diphosphat-Ribose (ADP)-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
• Gleichzeitige Anwendung von bekannten CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin, Boceprevir, Telaprevir und Nelfinavir und Induktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin.
• Anhaltende Toxizitäten (>=CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen.
• Darmverschlusssyndrom oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die eine orale Medikation nicht zulassen, wie z. B. Malabsorption.
• Schwangere oder stillende Patientinnen, aktive HIV-Infektion, Hepatitis B oder C oder andere Formen von Hepatitis oder Zirrhose.
• Symptomatische unkontrollierte Hirnmetastasen. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 28 Tage vor der Behandlung begonnen wurde.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Ruhe-EKG mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
• Begleitbehandlung mit Vitamin-K-Antagonisten
• Patienten unter Vormundschaft.

Ein Diabetiker kann in die Studie aufgenommen werden. In diesem Fall:

- Wenn der Patient mit Metformin behandelt wird: Behalten Sie die übliche Dosierung von Metformin bei. In der Studie wird es keine Verschreibung oder Ausnahmegenehmigung geben.

- Wenn der Patient mit einem anderen Arzneimittel (ex Stagid) behandelt wird: Holen Sie den Rat eines Diabetologen oder des überweisenden Arztes für den Diabetes des Patienten ein, um die gleiche Behandlung fortzusetzen und Metformin auf 500 mg/Tag hinzuzufügen.