节律性环磷酰胺、二甲双胍和奥拉帕尼在子宫内膜癌患者中的安全性和有效性 (ENDOLA)
评估节律性环磷酰胺、二甲双胍和奥拉帕尼在复发性晚期/转移性子宫内膜癌患者中的安全性和有效性的 I/II 期试验
子宫内膜癌在发病率（7275人/年）和死亡率（2025人/年）方面排名第11位。 诊断为局部晚期和转移性癌的患者的 5 年总生存率分别约为 50% 和 15%。 除了以铂类为基础的化疗作为一线治疗外，缺乏对这种疾病有效的药物，这也是患者预后不佳的原因。
转移性子宫内膜癌患者的预后很差，很少有药物被证明在第一线化疗后有效。
子宫内膜癌的特征是 PI3K-AKT-mTor 的频繁改变； IGF1R 和 DNA 修复途径。 磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN)-磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTor) 与 DNA 修复通路相互作用，抑制 PI3K-AKT-mTor 信号通路可能会改变 DNA 损伤修复。
节律环磷酰胺方案可能会增加奥拉帕尼的抗增殖作用，因为它是一种烷化剂，它发挥抗血管生成作用，具有良好的毒性特征。
二甲双胍可能会增加奥拉帕尼的抗增殖作用，因为它下调 IGF1R 和 PI3K-AKT-mTor 通路，并且没有附加毒性。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Caen、法国、14076
- Service d'Oncologie Médicale, Centre François Baclesse
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Lille、法国、59000
- Département de Cancérologie Cervico-Faciale et Thoracique, Centre Oscar Lambret
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Nice、法国、06189
- Département d'Oncologie Médicale, Centre Antoine Lacassagne
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Paris、法国、75248
- Service d'Oncologie Médicale, Institut Curie
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Pierre-Bénite、法国、69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Villejuif、法国、94800
- Comité Gynécologique, Institut Gustave Roussy
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁以上81岁以下的女性
- 经组织学和/或细胞学证实的子宫内膜癌（I 型或 II 型）患者，在铂类化疗后复发。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 0-1 的患者
- 可用的存档肿瘤组织，或可行的肿瘤病灶活检
- 对既往治疗次数没有限制
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 患有可测量疾病的患者
具有足够骨髓功能的患者
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10 9 /L
- 血小板计数≥100×10 9 /L
- 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
具有足够肾功能的患者 :
* 根据标准化 IDMS 方法（http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm，通过勾选 IDMS 标准化测量）使用 MDRD 公式计算肌酐清除率。>= 60 毫升/分钟
肝功能正常的患者
*血清总胆红素 < 1.25 x 正常上限 (UNL) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 X UNL（肝转移患者≤ 5 X UNL）
- 患者的预期寿命必须≥ 16 周
- 有生育潜力的女性患者：非生育状态的证据，自研究期间签署同意书和治疗结束后 12 个月开始实施两种医学上可接受的节育方法
- 书面知情同意参加研究的患者
- 加入社会保险制度的患者
排除标准：
- 疾病，与二甲双胍治疗不相容，特别是与低灌注或缺氧风险相关的疾病（不限于）：急性或慢性肾功能衰竭（肌酐清除率 < 60 毫升/分钟，根据标准化 IDMS 方法使用 MDRD 公式）；乳酸酮症酸中毒;感染性休克;充血性心力衰竭;呼吸窘迫;肝功能衰竭;慢性酒精中毒；不受控制的癫痫发作；年龄 > 80 岁；对二甲双胍过敏/超敏反应。
- 既往接受过环磷酰胺治疗；对环磷酰胺或其赋形剂之一或其代谢物之一过敏/超敏反应。
- 与环磷酰胺治疗不相容的疾病：先前存在的出血性膀胱炎和尿路梗阻
- 任何先前使用聚腺苷二磷酸核糖 (ADP) 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的治疗。
- 患有第二原发癌的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位宫颈癌，或经过治愈性治疗且无疾病证据 ≥ 5 年的其他实体瘤。
- 在研究治疗前最后一次给药后 2 周内接受任何全身化疗、放疗（姑息治疗除外）的患者。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐治疗骨转移，只要这些是在研究药物治疗前至少 4 周开始的。
- 同时使用已知的 CYP3A4 抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素波普瑞韦、特拉匹韦和奈非那韦，以及诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平。
- 持续性毒性（>=CTCAE 2 级），脱发除外，由先前的癌症治疗引起。
- 与其他研究药物一起治疗。
- 肠闭塞综合征或其他不允许口服药物的胃肠道疾病，如吸收不良。
- 怀孕或哺乳期女性患者，主动感染 HIV、乙型或丙型肝炎，或患有其他形式的肝炎或肝硬化。
- 有症状的不受控制的脑转移。 只要在治疗前至少 28 天开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。
- 开始研究治疗后 14 天内进行过大手术
- 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。
- 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
- 与维生素 K 拮抗剂联合治疗
- 被监护的病人。
糖尿病患者可以包括在研究中。 在这种情况下：
- 如果患者接受二甲双胍治疗：将二甲双胍保持在常用剂量。 研究中不会有处方或处方。
- 如果患者正在接受另一种药物治疗（前 Stagid）：听取糖尿病专家或患者糖尿病转诊医师的建议，继续相同的治疗，并将二甲双胍添加至 500 毫克/天。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：奥拉帕尼、二甲双胍和节律性环磷酰胺
第 1 阶段：剂量递增方案：将使用持续重新评估方法 (CRM) 来指导将患者纳入根据对剂量限制毒性的观察预先指定的药物剂量水平。 第 2 阶段（队列扩展）：一旦确定 RP2D，将招募更多患者，以获得有关 2 阶段 Simon 设计疗效的初步数据。 |
在连续重新评估方法 (CRM) 的指导下，奥拉帕尼片剂剂量将按 4 个剂量水平递增。 一个周期的持续时间为 28 天（4 周），但第 1 个周期为 6 周。
从第 3 周开始，二甲双胍将从 500 毫克/天逐渐增加到 1500 毫克/天，每周增加 500 毫克剂量
从第 2 周开始，将连续每天口服 50 mg qd 节律环磷酰胺
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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推荐的 2 期试验 (RP2D) 剂量的奥拉帕尼联合节律性环磷酰胺和二甲双胍
大体时间：通过治疗的第 6 周（第 1 周期）
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通过治疗的第 6 周（第 1 周期）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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奥拉帕尼联合节律性环磷酰胺和二甲双胍的疗效
大体时间：在 10 周
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10 周时的非进展率，计算为根据 RECIST v.1.1 定义的稳定疾病、部分反应和完全反应的组合
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在 10 周
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与研究治疗奥拉帕尼联合节律性环磷酰胺和二甲双胍相关的不良事件患者人数
大体时间：通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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在治疗期间，将记录与研究治疗相关的所有不良事件（NCI-不良事件通用术语 (CTAE) v.4 标准）。
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通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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3种药物对循环肿瘤DNA（ctDNA）的药效学影响，
大体时间：通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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将使用群体动力学方法和数学模型评估连续测量的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的动力学
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通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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3种药物对循环胰岛素生长因子（IGF-1）的药效学影响
大体时间：通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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将使用群体动力学方法和数学模型评估连续测量的胰岛素生长因子 (IGF-1) 值的动力学
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通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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3种药物对循环（癌抗原）CA-125值的药效学影响
大体时间：通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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将使用群体动力学方法和数学模型评估连续测量的（癌症抗原）CA-125 值的动力学
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通过治疗完成（中位数为 12 个月）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Benoit YOU, Doctor、Hospices Civils de Lyon
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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