Innocuité et efficacité du cyclophosphamide métronomique, de la metformine et de l'olaparib chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre (ENDOLA)

Critère d'intégration:

• Femme de plus de 18 ans et de moins de 81 ans
• Patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre documenté histologiquement et/ou cytologiquement (type I ou type II), récidivant après une chimiothérapie à base de platine.
• Patients avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Tissu tumoral d'archives disponible, ou biopsie de la lésion tumorale possible
• Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs
• Patients qui ont une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1

• Patients ayant une fonction médullaire adéquate

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

• Patients ayant une fonction rénale adéquate :

  * Clairance de la créatinine calculée, à l'aide de la formule MDRD, selon la méthode IDMS standardisée (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm en cochant la mesure standardisée IDMS).>= 60 ml/min

• Patients ayant une fonction hépatique adéquate

  *Bilirubine totale sérique < 1,25 x limite normale supérieure (UNL) et aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL pour les patients présentant des métastases hépatiques)

• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines
• Patientes en âge de procréer : preuves de non-procréation, pratiquant la pratique de deux méthodes contraceptives médicalement acceptables depuis la signature du consentement pendant l'étude et 12 mois après la fin du traitement
• Patients ayant donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
• Patients affiliés à un régime d'assurance sociale

Critère d'exclusion:

• Maladies incompatibles avec le traitement par la metformine, notamment celles associées à un risque d'hypoperfusion ou d'hypoxie (liste non exhaustive) : insuffisance rénale aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 60 ml/min, en utilisant la formule MDRD selon la méthode standardisée IDMS) ; acidocétose lactique; choc septique; insuffisance cardiaque congestive; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; alcoolisme chronique; convulsions incontrôlées; âge > 80 ans ; allergie/hypersensibilité à la metformine.
• Traitement antérieur par cyclophosphamide ; ou allergie/hypersensibilité au cyclophosphamide ou à l'un de ses excipients ou à l'un de ses métabolites.
• Maladie incompatible avec le traitement par cyclophosphamide : cystite hémorragique préexistante et obstruction des voies urinaires
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de la poly-adénosine diphosphate ribose (ADP) ribose polymérase (PARP), y compris l'olaparib.
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
• Patients recevant une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement de l'étude. Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine bocéprévir, le télaprévir et le nelfinavir et d'inducteurs tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine.
• Toxicités persistantes (>= CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie, causée par un traitement anticancéreux antérieur.
• Traitement avec d'autres agents expérimentaux.
• Syndrome occlusif de l'intestin ou autre trouble gastro-intestinal qui ne permet pas de prendre des médicaments par voie orale tels que la malabsorption.
• Patientes enceintes ou allaitantes, Infection active au VIH, hépatite B ou C, ou ayant d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose.
• Métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 28 jours avant le traitement.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude
• Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure.
• ECG de repos avec intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Traitement concomitant avec des antagonistes de la vitamine K
• Patients sous tutelle.

Un patient diabétique peut être inclus dans l'étude. Dans ce cas:

- Si le patient est traité par metformine : Maintenir la metformine à la posologie habituelle. Il n'y aura aucune prescription ou dispense dans l'étude.

- Si le patient est traité par un autre médicament (ex Stagid) : Prendre l'avis d'un diabétologue ou du médecin référent du diabète du patient pour la poursuite du même traitement et l'ajout de metformine à 500 mg/jour.