Sikkerhet og effekt av metronomisk cyklofosfamid, metformin og olaparib hos endometriekreftpasienter (ENDOLA)

Inklusjonskriterier:

• Kvinne eldre enn 18 år og yngre enn 81 år
• Pasienter med histologisk og/eller cytologisk dokumentert endometriekarsinom (type I eller type II), tilbakevendende etter platinabasert kjemoterapi.
• Pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0-1
• Arkivert tumorvev tilgjengelig, eller tumorlesjonsbiopsi mulig
• Det er ingen begrensning på tidligere antall behandlinger
• Pasienter som har målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1

• Pasienter med tilstrekkelig benmargsfunksjon

  • Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

• Pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon:

  * Beregnet kreatininclearance, ved å bruke MDRD-formelen, i henhold til den standardiserte IDMS-metoden (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm ved å krysse av for IDMS standardisert måling).>= 60 ml/min

• Pasienter med tilstrekkelig leverfunksjon

  *Serum total bilirubin < 1,25 x øvre normalgrense (UNL) og aspartataminotransferase (AST)/Alanine Amino transferase (ALT) ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL for pasienter med levermetastaser)

• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker
• Kvinnelige pasienter som er i fertil alder: bevis på ikke-fertil status, praktiserer to medisinsk akseptable metoder for prevensjon siden samtykkesignatur under studien og 12 måneder etter avsluttet behandling
• Pasienter som ga sitt skriftlige informerte samtykke til å delta i studien
• Pasienter tilknyttet et sosialforsikringsregime

Ekskluderingskriterier:

• Sykdom, uforenlig med metforminbehandling, spesielt de som er forbundet med risiko for hypoperfusjon eller hypoksi (ikke begrenset til): akutt eller kronisk nyresvikt (kreatininclearance < 60 ml/min, ved bruk av MDRD-formelen i henhold til den standardiserte IDMS-metoden); melkesyreketoacidose; septisk sjokk; kongestiv hjertesvikt; åndenød; leversvikt; kronisk alkoholisme; ukontrollerte anfall; alder > 80 år; allergi/overfølsomhet overfor metformin.
• Tidligere behandling med cyklofosfamid; eller allergi/overfølsomhet overfor cyklofosfamid eller ett av dets hjelpestoffer eller en av dets metabolitter.
• Sykdom uforenlig med cyklofosfamidbehandling: eksisterende hemorragisk cystitt og urinveisobstruksjon
• Enhver tidligere behandling med en poly-adenosin difosfat ribose (ADP) ribose polymerase (PARP) hemmer, inkludert olaparib.
• Pasienter med sekundær primær kreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år.
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling. Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.
• Samtidig bruk av kjente CYP3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin boceprevir, telaprevir og nelfinavir og induktorer som fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, rifampicin.
• Vedvarende toksisitet (>=CTCAE grad 2) med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandling.
• Behandling med andre undersøkelsesmidler.
• Tarmokklusivt syndrom eller annen gastrointestinal lidelse som ikke tillater oral medisinering som malabsorpsjon.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende, aktiv infeksjon mot HIV, hepatitt B eller C, eller har andre former for hepatitt eller skrumplever.
• Symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 28 dager før behandling.
• Større operasjon innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling
• Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Hvile-EKG med korrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Samtidig behandling med vitamin K-antagonister
• Pasienter under vergemål.

En diabetespasient kan inkluderes i studien. I så fall:

- Hvis pasienten behandles med metformin: Hold metformin i vanlig dosering. Det vil ikke være resept eller dispensasjon i studien.

- Hvis pasienten behandles med et annet legemiddel (eks Stagid): Ta råd fra en diabetolog eller henvisende lege for pasientens diabetes for fortsettelse av samme behandling og tillegg av metformin til 500 mg/dag.