難治性/再発性多発性骨髄腫におけるABC294640（オパガニブ） (ABC-103)
プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬による治療歴のある難治性または再発性多発性骨髄腫患者を対象としたABC294640の第Ib/II相安全性および有効性試験
これは、難治性または再発性の多発性骨髄腫（MM）を対象とした、スフィンゴシンキナーゼ 2 およびジヒドロセラミドデサチュラーゼの阻害剤である単剤 ABC294640 の第 Ib/II 相安全性および有効性試験です。 以前にプロテアソーム阻害剤および免疫調節剤による治療を受けた難治性または再発性MM患者のコホートは、経口ABC294640の用量を増加させて投与される。 ABC294640の開始用量は、単剤として安全に耐容されることが知られている250 mgのビスインダイ（BID）であり、ABC294640の用量は、ベイジアンモデルの平均継続量を使用して500 mgと750 mg BIDの2つの追加用量コホートに増量されます。線量決定のための再評価方法 (BMA-CRM)。 難治性または再発性MMにおけるABC294640の最大耐用量（MTD）を決定するために18人の患者が使用されることが予想される。 最大56人の追加患者が研究の第II相部分でMTDまたは第I相で使用された最大用量で治療され、無益のための暫定中止ルールが設けられる。
ABC294640 の薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 評価は、サイクル 1 の 1 日目に実施されます。骨髄生検は、ABC294640 の開始前、サイクル #3 の終了時およびサイクル #6 の終了時に取得されます。 。 血清タンパク質電気泳動 (SPEP)、尿タンパク質電気泳動 (UPEP)、および無血清軽鎖測定に加えて、CD138+ 骨髄腫細胞におけるスフィンゴシンキナーゼ 2 (SK2) 活性、スフィンゴシン代謝産物、および追加のバイオマーカーを測定するための相関研究が実行されます。
調査の概要
詳細な説明
フェーズ 1b の目標:
主な目的 • プロテアソーム阻害剤および免疫調節剤による治療歴のある難治性または再発性の多発性骨髄腫 (MM) 患者における単剤 ABC294640 の安全性を評価し、最大耐用量 (MTD) を決定すること。
二次的な目的
- 3サイクルの治療後の難治性または再発性MM患者における単剤ABC294640の抗腫瘍活性を評価する。
- 薬物投与後のABC294640の薬物動態を決定するため。
- 難治性または再発性MM患者におけるスフィンゴシン1-リン酸およびIL-6（インターロイキン-6）の血漿レベルに対するABC294640の効果を説明する。
- 骨髄 CD138+ 骨髄腫細胞における薬力学マーカー (SK2 mRNA (メッセンジャー リボ核酸) レベルまたは活性、スフィンゴ脂質代謝産物、c-Myc、Mcl-1 および pS6) を評価します。
フェーズ 2 の目標:
主な目的
・単剤ABC294640で治療した再発性または難治性MM患者の全治療反応率と全生存率を評価する。
二次的な目的
- 3サイクルの治療後の難治性または再発性MM患者におけるABC294640の治療反応を評価する。
- 骨髄 CD138+ 骨髄腫細胞の薬力学マーカー (SK2 mRNA または活性、スフィンゴ脂質代謝産物、c-Myc、Mcl-1、および pS6) が ABC294640 による治療に対する腫瘍反応を予測するかどうかを確認する。
エスカレーション段階の予測される ABC294640 用量は、ABC294640 の単剤試験で決定されたとおり、250、500、および 750 mg BID 経口継続です。 用量は絶食条件下（少なくとも食前1時間または食後2時間）で投与されます。 治療の各サイクルは 28 日です。
患者は、サイクル 1 では毎週、サイクル 2 ～ 4 では隔週、そしてその後のサイクルでは毎月、安全性と薬力学効果についてモニタリングされます。
骨髄腫の治療反応は次のように評価されます。
- 各サイクルの前に、血清タンパク質電気泳動 (SPEP)、尿タンパク質電気泳動 (UPEP)、および無血清軽鎖を実施。
- スクリーニング時、その後は毎年、または記念日前に研究が終了した場合は研究終了時に骨格調査。
- サイクル #3 とサイクル #6 (± 7 日) の最終日の骨髄生検と吸引。
研究の第 II 相部分では、疾患の進行または耐えられない毒性が発生するまで、患者は第 Ib 相研究で決定された MTD (または MTD に達していない場合は最高用量) で単剤 ABC294640 で治療されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、アメリカ、27705
- Duke University Medical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 患者は、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブまたはカーフィルゾミブ）および免疫調節剤（サリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドマイド）による以前の治療後に再発または難治性の症候性多発性骨髄腫と診断されている必要があります。
以下の少なくとも 1 つによって定義される測定可能な疾患を患っている:
- タンパク質電気泳動による血清モノクローナル (M) タンパク質 ≥1.0 g/dl
- 24 時間の電気泳動で尿中に >200 mg の M タンパク質が検出される
- 血清免疫グロブリン遊離軽鎖 ≥10 mg/dL および異常な血清免疫グロブリン カッパとラムダの遊離軽鎖比
- モノクローナル骨髄形質細胞増加症 ≥30%
- 規制および施設のガイドラインに従って、自主的に署名され、日付が記入された治験審査委員会 (IRB) が承認したインフォームドコンセントフォーム。
- ABC294640の開始前の2週間以上前の最後の全身化学療法（低用量デキサメタゾンを含まない）からの期間。 1日あたり40mgのデキサメタゾンを4日間投与する高用量デキサメタゾンを受けている患者は、ABC294640の開始前に2週間の休薬が必要となる
- 18歳以上。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。
許容可能な肝機能:
- ビリルビン ≤ 正常上限の 1.5 倍 (CTCAE グレード 1 ベースライン)
- AST (アミノトランスフェラーゼ) (SGOT)、ALT (アラニンアミノトランスフェラーゼ) (SGPT) ≤ 5 x ULN (CTCAE Grade 2 ベースライン)
- 血清クレアチニン ≤1.5 XULN (正常上限の 1.5 倍) (CTCAE グレード 1 ベースライン)
許容可能な血液学的状態 (輸血サポートの有無にかかわらず):
- 絶対好中球数 ≥1000 細胞/mm3、
- 血小板数 ≥50,000 (plt/mm3)、
- ヘモグロビン≧9 g/dL。
- 尿検査: 臨床的に重大な異常はありません。
- PT/PTTの延長に寄与する可能性のある栄養欠乏症の修正後のPT（部分トロンボプラスチン）およびPTT（部分トロンボプラスチン時間）≤ 1.5 X ULN。
- 治療する研究者によって決定されるように、患者は血圧がよく管理されている必要があり、大部分の測定において収縮期血圧 <150mmHg (水銀柱ミリメートル) および/または拡張期血圧 <100mmHg と定義されます。
- 妊娠検査薬が陰性（妊娠の可能性のある女性の場合）。
- 子を産む可能性のある男性および女性は、研究中に効果的な避妊方法を使用する意欲がある。
除外基準:
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 現在、治験製品の他の臨床試験に参加している患者。
- 治療開始前30日以内に大手術を受けた方
- 治療開始前14日以内に治療（抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬の全身投与）を必要とする急性活動性感染症
- 既知のヒト免疫不全ウイルス感染症
- 異常な肝機能を伴う活動性B型またはC型肝炎感染（すなわち、LFT（肝機能検査）> 2 x 正常上限）
- -治療開始前4か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、重度の冠状動脈疾患の病歴、制御不能な重度の心室不整脈、洞不全症候群、または心電図上の証拠対象者がペースメーカーを装着している場合を除き、急性虚血またはグレード3の伝導系異常の患者
- 治療開始前14日以内にコントロールされていない高血圧またはコントロールされていない糖尿病
- 過去3年以内の非血液悪性腫瘍（a）適切に治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または甲状腺癌を除く。 b) 子宮頸部または乳房の上皮内癌。 c) 前立腺特異抗原レベルが安定しているグリーソングレード6以下の前立腺がん。または d) 外科的切除により治癒すると考えられるがん、または研究期間中の生存に影響を与える可能性が低いと考えられるがん（限局性膀胱移行上皮がんなど）
- -ABC294640の開始前14日以内に、胸腔穿刺を必要とする胸水または穿刺を必要とする腹水を患っている被験者
- 治験実施計画書の遵守またはインフォームドコンセントを与える被験者の能力を妨げる可能性があると治験責任医師が判断する、その他の臨床的に重大な医学的または精神医学的な疾患または状態、または社会的状況
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：フェーズ Ib/II
フェーズ Ib の場合、エスカレーションフェーズで計画されている ABC294640 (オパガニブ) の用量は、250、500、および 750 mg を BID で継続的に投与します。 用量は絶食条件下（少なくとも食前1時間または食後2時間）で投与されます。 1サイクルは28日間の治療です。 第 II 相試験では、個々の患者に疾患の進行または耐えられない毒性が発生するまで、患者は第 IB 相試験で決定された MTD (または MTD に達していない場合は使用される最高用量) で単剤 ABC294640 で治療されます。 |
オパガニブ、[3-(4-クロロフェニル)-アダマンタン-1-カルボン酸 (N-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-4-カルボキサミド) アミド、塩酸塩] は、経口で入手可能な酵素 SK2 阻害剤です。
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
最大耐量
時間枠：6ヵ月
|
オパガニブの 3 回の用量 (250 mg 1 日につき 250 mg、1 日につき 500 mg、および 750 mg 1 日につき 750 mg) を評価し、ベイジアン モデル平均継続的再評価法を使用して用量制限毒性 (DLT) に基づいて最大耐量 (MTD) を決定します。毒性の推定確率は、すべての用量の中で目標確率 0.33 に最も近くなります。
|
6ヵ月
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
3サイクルの治療後の難治性または再発性多発性骨髄腫患者における単剤オパガニブの抗腫瘍活性を評価する。
時間枠：3サイクル（12週間）の治療後
|
安定した疾患、部分応答、完全応答、または疾患の進行。
|
3サイクル（12週間）の治療後
|
|
用量制限毒性のある患者の数
時間枠：12ヶ月
|
試験の第 1b 相部分では、用量制限毒性 (DLT) が、少なくとも治験薬に関連する可能性のある有害事象として定義されました。 非血液DLTは、標準的な支持措置（つまり、制吐薬など）により72時間以内にグレード3未満に軽減できる吐き気、嘔吐、下痢などの症候性AEを除く、グレード3以上のADR（副作用）として定義されます。および下痢止め）。 血液DLTは次のように定義されます。
|
12ヶ月
|
|
ABC294640の最大濃度(Cmax)
時間枠：8時間
|
薬物投与後のABC294640のCmaxを決定するため。
|
8時間
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Yubin Kang, MD、Duke University
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。