ABC294640 (Opaganib) vid refraktär/återfallande multipelt myelom (ABC-103)
En fas Ib/II säkerhets- och effektstudie av ABC294640 hos patienter med refraktär eller återfallande multipelt myelom som tidigare har behandlats med proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel
Detta är en fas Ib/II-säkerhets- och effektprövning av singelmedel ABC294640, en hämmare av sfingosinkinas 2 och dihydroceramiddesaturas, vid refraktär eller recidiverande multipelt myelom (MM). Kohorter av patienter med refraktär eller recidiverande MM som tidigare har behandlats med proteasomhämmare och immunmodulerande medel kommer att få ökande doser av oral ABC294640. Startdosen för ABC294640 kommer att vara 250 mg bis in die (BID) som är känd för att tolereras säkert som ett enda medel, och ABC294640-dosen kommer att eskaleras till ytterligare två doskohorter på 500 och 750 mg två gånger dagligen med Bayesiansk modell i genomsnitt kontinuerligt omvärderingsmetod (BMA-CRM) för att hitta dos. Det förväntas att 18 patienter kommer att användas för att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) för ABC294640 vid refraktär eller recidiverande MM. Upp till 56 ytterligare patienter kommer att behandlas i fas II-delen av studien med MTD eller maximal dos som används i fas I, med interimistiska stoppregler för meningslöshet.
Farmakokinetiska (PK) och farmakodynamiska (PD) bedömningar av ABC294640 kommer att utföras på dag 1 av cykel 1. Benmärgsbiopsi kommer att erhållas innan initiering av ABC294640, i slutet av cykel #3 och i slutet av cykel #6 . Förutom serumproteinelektrofores (SPEP), urinproteinelektrofores (UPEP) och serumfri lättkedjemätning, kommer korrelativa studier att utföras för att mäta sfingosinkinas 2 (SK2) aktivitet, sfingosinmetaboliter och ytterligare biomarkörer i CD138+ myelomceller.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Mål för fas 1b:
Primära mål • Att utvärdera säkerheten och bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) av singelmedel ABC294640 hos patienter med refraktär eller recidiverande multipelt myelom (MM) som tidigare har behandlats med proteasomhämmare och immunmodulerande medel.
Sekundära mål
- För att bedöma antitumöraktiviteten av singelmedel ABC294640 hos patienter med refraktär eller återfallande MM efter 3 behandlingscykler.
- För att bestämma farmakokinetiken för ABC294640 efter administrering av läkemedlet.
- För att beskriva effekterna av ABC294640 på plasmanivåer av sfingosin 1-fosfat och IL-6 (interleukin - 6) hos patienter med refraktär eller återfallande MM.
- För att bedöma farmakodynamiska markörer (SK2 mRNA (budbärarribonukleinsyra) nivå eller aktivitet, sfingolipidmetaboliter, c-Myc, Mcl-1 och pS6) i benmärgs CD138+ myelomceller.
Mål för fas 2:
Primära mål
• Bedöma den totala behandlingssvarsfrekvensen och den totala överlevnaden hos patienter med återfall eller refraktär MM som behandlats med ABC294640 som ett medel.
Sekundära mål
- Att bedöma behandlingssvaret av ABC294640 hos patienter med refraktär eller återfallande MM efter 3 behandlingscykler.
- För att bestämma om farmakodynamiska markörer (SK2 mRNA eller aktivitet, sfingolipidmetaboliter, c-Myc, Mcl-1 och pS6) i benmärgs CD138+ myelomceller förutsäger tumörsvar på behandlingen med ABC294640.
De projicerade ABC294640-doserna för upptrappningsfasen är: 250, 500 och 750 mg två gånger dagligen kontinuerligt, som fastställts i singelstudien för ABC294640. Dosen kommer att ges under fasta (minst 1 timme före eller 2 timmar efter måltid). Varje behandlingscykel är 28 dagar.
Patienterna kommer att övervakas med avseende på säkerhet och farmakodynamiska effekter varje vecka i cykel 1, varannan vecka för cykel 2-4 och en gång i månaden för efterföljande cykler.
Myelombehandlingens svar kommer att bedömas enligt följande:
- Serumproteinelektrofores (SPEP), urinproteinelektrofores (UPEP) och serumfria lätta kedjor före varje cykel.
- Skelettundersökning vid screening, sedan varje år eller vid studieslut om studien avslutas före årsdagen.
- Benmärgsbiopsi och aspiration vid den sista dagen av cykel #3 och cykel #6 (± 7 dagar).
För fas II-delen av studien kommer patienter att behandlas med singelmedel ABC294640 vid den MTD som bestäms från fas Ib-studien (eller högsta dos som används, om MTD inte uppnås) tills sjukdomsprogression eller outhärdlig toxicitet inträffar.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27705
- Duke University Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienten måste ha diagnosen symtomatiskt multipelt myelom, återfall eller refraktärt efter tidigare behandling med en proteasomhämmare (bortezomib eller karfilzomib) och ett immunmodulerande medel (talidomid, lenalidomid eller pomalidomid).
Har en mätbar sjukdom enligt definitionen av minst ett av följande:
- Serum monoklonalt (M) protein ≥1,0 g/dl genom proteinelektrofores
- >200 mg M-protein i urinen vid 24 timmars elektrofores
- Serumimmunoglobulinfri lätt kedja ≥10 mg/dL OCH onormalt förhållande mellan serumimmunoglobulin kappa till lambda fri lätt kedja
- Monoklonal benmärgsplasmacytos ≥30 %
- Frivilligt undertecknat och daterat institutionell granskningsnämnd (IRB) godkänd informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer.
- Tidsintervall från den senaste systemiska kemoterapin (exklusive lågdos dexametason) mer än 2 veckor innan påbörjad ABC294640. Patienter som får höga doser dexametason definierat som 40 mg dexametason per dag i 4 dagar kommer att behöva tvätta ut två veckor innan ABC294640 påbörjas
- 18 år eller äldre.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
Acceptabel leverfunktion:
- Bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (CTCAE Grade 1 baseline)
- AST (aminotransferas) (SGOT), ALT (alaninaminotransferas) (SGPT) ≤ 5 x ULN (CTCAE Grade 2 baseline)
- Serumkreatinin ≤1,5 XULN (1,5 gånger den övre normalgränsen) (CTCAE Grade 1 baseline)
Acceptabel hematologisk status (med eller utan transfusionsstöd):
- Absolut antal neutrofiler ≥1000 celler/mm3,
- Trombocytantal ≥50 000 (plt/mm3),
- Hemoglobin ≥9 g/dL.
- Urinanalys: Inga kliniskt signifikanta avvikelser.
- PT (partiell tromboplastin) och PTT (partiell tromboplastintid) ≤ 1,5 X ULN efter korrigering av näringsbrister som kan bidra till förlängd PT/PTT.
- Som bestämts av den behandlande utredaren måste patienten ha välkontrollerat blodtryck, definierat som systoliskt blodtryck <150 mmHg (Millimeter av kvicksilver) och/eller diastoliskt blodtryck <100 mmHg för majoriteten av mätningarna.
- Ett negativt graviditetstest (om kvinna i fertil ålder).
- För män och kvinnor med barnproducerande potential, villighet att använda effektiva preventivmedel under studien.
Exklusions kriterier:
- Gravida eller ammande kvinnor.
- Patienter som för närvarande deltar i någon annan klinisk prövning av en prövningsprodukt.
- Större operation inom 30 dagar före behandlingsstart
- Akut aktiv infektion som kräver behandling (systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande medel) inom 14 dagar före behandlingsstart
- Känd humant immunbristvirusinfektion
- Aktiv hepatit B- eller C-infektion med onormala leverfunktioner (d.v.s. LFTs (leverfunktionstest) > 2 x övre normala gränser)
- Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 4 månader före behandlingsstart, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, historia av allvarlig kranskärlssjukdom, svår okontrollerad ventrikulär arytmi, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiska bevis av akut ischemi eller avvikelser i led 3 av grad 3 om inte patienten har en pacemaker
- Okontrollerad hypertoni eller okontrollerad diabetes inom 14 dagar före behandlingsstart
- Icke-hematologisk malignitet under de senaste 3 åren med undantag av a) a) adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller sköldkörtelcancer; b) karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet; c) prostatacancer av Gleason Grade 6 eller lägre med stabila prostataspecifika antigennivåer; eller d) cancer som anses botad genom kirurgisk resektion eller sannolikt inte kommer att påverka överlevnaden under studiens varaktighet, såsom lokaliserat övergångscellscancer i urinblåsan
- Patienter med pleurautgjutning som kräver thoracentes eller ascites som kräver paracentes inom 14 dagar före påbörjande av ABC294640
- Varje annan kliniskt signifikant medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller tillstånd eller social situation som, enligt utredarens åsikt, kan störa efterlevnaden av protokollet eller en försökspersons förmåga att ge informerat samtycke
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fas Ib/II
För Fas Ib är de planerade ABC294640 (Opaganib) doserna för upptrappningsfasen: 250, 500 och 750 mg två gånger dagligen ges kontinuerligt. Dosen kommer att ges under fasta (minst 1 timme före eller 2 timmar efter måltid). En cykel är 28 dagars behandling. För fas II-studien kommer patienterna att behandlas med singelmedel ABC294640 vid den MTD som bestäms från fas IB-studien (eller vid den högsta dosen som används, om MTD inte uppnås) tills sjukdomsprogression eller outhärdlig toxicitet inträffar hos en enskild patient. |
Opaganib, [3-(4-klorfenyl)-adamantan-1-karboxylsyra (N-(Pyridin-4-ylmetyl)pyridin-4-karboxamid) amid, hydrokloridsalt] är en oralt tillgänglig hämmare av enzymet SK2.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal tolererad dos
Tidsram: 6 månader
|
Utvärdering av tre doser av opaganib - 250 mg två gånger dagligen, 500 mg två gånger dagligen och 750 mg två gånger dagligen för att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) baserat på den dosbegränsande toxiciteten (DLT) med hjälp av en Bayesiansk modell med genomsnittlig kontinuerlig omvärderingsmetod och är den dos vid vilken den uppskattade sannolikheten för toxicitet är närmast målsannolikheten 0,33 bland alla doser.
|
6 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
För att bedöma antitumöraktiviteten av single agent opaganib hos patienter med refraktär eller återfallande multipelt myelom efter 3 behandlingscykler.
Tidsram: Efter 3 behandlingscykler (12 veckor).
|
Stabil sjukdom, partiell respons, fullständig respons eller sjukdomsprogression.
|
Efter 3 behandlingscykler (12 veckor).
|
|
Antal patienter med dosbegränsande toxicitet
Tidsram: 12 månader
|
För fas 1b-delen av studien definierades en dosbegränsande toxicitet (DLT) som en biverkning som åtminstone möjligen var relaterad till studiemedicinen: Icke-hematologisk DLT definieras som alla biverkningar av grad 3 eller högre (biverkningar), förutom symtomatiska biverkningar som illamående, kräkningar och diarré som kan reduceras till mindre än grad 3 inom 72 timmar med standardstödjande åtgärder (d.v.s. antiemetika). och antidiarréer). Hematologisk DLT definieras som
|
12 månader
|
|
Maximal koncentration (Cmax) av ABC294640
Tidsram: 8 timmar
|
För att bestämma Cmax för ABC294640 efter administrering av läkemedlet.
|
8 timmar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Yubin Kang, MD, Duke University
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Immunproliferativa störningar
- Hematologiska sjukdomar
- Hemorragiska störningar
- Hemostatiska störningar
- Paraproteinemier
- Blodproteinstörningar
- Multipelt myelom
- Neoplasmer, Plasmacell
Andra studie-ID-nummer
- Pro00062304
- 1R44CA199767-01 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .