난치성/재발성 다발성 골수종에서의 ABC294640(Opaganib) (ABC-103)
이전에 프로테아좀 억제제 및 면역 조절 약물로 치료받은 불응성 또는 재발성 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 ABC294640의 Ib/II상 안전성 및 효능 연구
이것은 불응성 또는 재발성 다발성 골수종(MM)에서 스핑고신 키나아제 2 및 디하이드로세라마이드 불포화 효소의 억제제인 단일 제제 ABC294640의 Ib/II상 안전성 및 효능 시험입니다. 이전에 프로테아좀 억제제 및 면역조절제로 치료받은 불응성 또는 재발성 MM 환자 코호트는 경구용 ABC294640의 용량을 증가시킬 것입니다. ABC294640의 시작 용량은 단일 약제로서 안전하게 내약성이 있는 것으로 알려진 250mg bis in die(BID)이며, ABC294640 용량은 베이지안 모델 평균 연속을 사용하여 500mg 및 750mg BID의 두 추가 용량 코호트로 단계적으로 증량됩니다. 선량 찾기를 위한 재평가 방법(BMA-CRM). 불응성 또는 재발성 MM에서 ABC294640에 대한 최대 내약 용량(MTD)을 결정하기 위해 18명의 환자가 사용될 것으로 예상됩니다. 최대 56명의 추가 환자가 연구의 2상 부분에서 MTD 또는 1상에서 사용된 최대 용량으로 치료되며 무익함에 대한 임시 중단 규칙이 적용됩니다.
ABC294640의 약동학(PK) 및 약력학(PD) 평가는 주기 1의 1일에 수행됩니다. 골수 생검은 ABC294640 시작 전, 주기 #3 종료 및 주기 #6 종료 시에 수행됩니다. . 혈청 단백질 전기영동(SPEP), 소변 단백질 전기영동(UPEP) 및 혈청 유리 경쇄 측정 외에도 CD138+ 골수종 세포에서 스핑고신 키나아제 2(SK2) 활성, 스핑고신 대사산물 및 추가 바이오마커를 측정하기 위한 상관 연구가 수행될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
1b 단계의 목표:
1차 목적 • 이전에 프로테아좀 억제제 및 면역조절제로 치료받은 불응성 또는 재발성 다발성 골수종(MM) 환자에서 안전성을 평가하고 단일 제제 ABC294640의 최대 허용 용량(MTD)을 결정합니다.
보조 목표
- 3주기의 치료 후 난치성 또는 재발성 MM 환자에서 단일 제제 ABC294640의 항종양 활성을 평가하기 위함.
- 약물 투여 후 ABC294640의 약동학을 결정하기 위함.
- 불응성 또는 재발성 MM 환자의 혈장 스핑고신 1-인산 및 IL-6(인터루킨 - 6) 수준에 대한 ABC294640의 효과를 설명합니다.
- 골수 CD138+ 골수종 세포에서 약력학적 마커(SK2 mRNA(메신저 리보핵산) 수준 또는 활성, 스핑고지질 대사산물, c-Myc, Mcl-1 및 pS6)를 평가합니다.
2단계 목표:
주요 목표
• 단일 제제 ABC294640으로 치료받은 재발성 또는 불응성 MM 환자의 전체 치료 반응률 및 전체 생존을 평가합니다.
보조 목표
- 3주기의 치료 후 난치성 또는 재발성 MM 환자에서 ABC294640의 치료 반응을 평가하기 위함.
- 골수 CD138+ 골수종 세포에서 약력학적 마커(SK2 mRNA 또는 활성, 스핑고지질 대사산물, c-Myc, Mcl-1 및 pS6)가 ABC294640 치료에 대한 종양 반응을 예측하는지 확인합니다.
증량 단계에 예상되는 ABC294640 용량은 ABC294640에 대한 단일 제제 시험에서 결정된 바와 같이 지속적으로 경구 투여하는 250, 500 및 750mg BID입니다. 투여량은 공복 상태(적어도 식전 1시간 전 또는 식후 2시간 후)에서 제공됩니다. 각 치료 주기는 28일입니다.
주기 1에서는 매주, 주기 2-4에서는 격주로, 후속 주기에서는 매월 안전성 및 약력학 효과에 대해 환자를 모니터링합니다.
골수종 치료 반응은 다음과 같이 평가될 것이다:
- 각 주기 전에 혈청 단백질 전기영동(SPEP), 소변 단백질 전기영동(UPEP) 및 혈청 유리 경쇄.
- 스크리닝 시, 이후 매년 또는 연구가 기념일 이전에 종료되는 경우 연구 종료 시 골격 검사.
- 주기 #3 및 주기 #6의 마지막 날(± 7일)에 골수 생검 및 흡인.
연구의 2상 부분에서, 환자는 질병 진행 또는 견딜 수 없는 독성이 발생할 때까지 1b상 연구에서 결정된 MTD(또는 MTD에 도달하지 않은 경우 사용된 최고 용량)에서 단일 제제 ABC294640으로 치료받게 됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
-
Durham, North Carolina, 미국, 27705
- Duke University Medical Center
-
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 이전에 프로테아좀 억제제(보르테조밉 또는 카르필조밉) 및 면역조절제(탈리도마이드, 레날리도마이드 또는 포말리도마이드)로 치료한 후 증상이 있는 다발성 골수종, 재발 또는 불응성 진단을 받아야 합니다.
다음 중 적어도 하나에 의해 정의된 측정 가능한 질병이 있습니다.
- 단백질 전기영동에 의한 혈청 단클론(M) 단백질 ≥1.0g/dl
- 24시간 전기영동 시 소변 내 M 단백질 >200 mg
- 혈청 면역글로불린 유리 경쇄 ≥10mg/dL 및 비정상 혈청 면역글로불린 카파 대 람다 유리 경쇄 비율
- 단클론성 골수 형질세포증 ≥30%
- 규제 및 기관 지침에 따라 자발적으로 서명하고 날짜를 기입한 기관 검토 위원회(IRB) 승인 정보에 입각한 동의서.
- ABC294640 시작 전 2주 이상 지난 마지막 전신 화학요법(저용량 덱사메타손 제외)으로부터의 시간 간격. 4일 동안 하루에 40mg의 덱사메타손으로 정의되는 고용량 덱사메타손을 받는 환자는 ABC294640을 시작하기 전에 2주 동안 휴약기가 필요합니다.
- 18세 이상.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2.
허용 가능한 간 기능:
- 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배(CTCAE 1등급 기준선)
- AST(아미노전이효소)(SGOT), ALT(알라닌 아미노전이효소)(SGPT) ≤ 5 x ULN(CTCAE 2등급 기준선)
- 혈청 크레아티닌 ≤1.5 XULN(정상 상한치의 1.5배)(CTCAE 1등급 기준선)
허용되는 혈액학적 상태(수혈 지원 유무에 관계없이):
- 절대 호중구 수 ≥1000 세포/mm3,
- 혈소판 수 ≥50,000(plt/mm3),
- 헤모글로빈 ≥9g/dL.
- 소변검사: 임상적으로 유의미한 이상 없음.
- PT(부분 트롬보플라스틴) 및 PTT(부분 트롬보플라스틴 시간) ≤ 1.5 X ULN, 연장된 PT/PTT에 기여할 수 있는 영양 결핍 교정 후.
- 치료 조사자가 결정한 바와 같이, 환자는 대부분의 측정에서 수축기 혈압 <150mmHg(수은 밀리미터) 및/또는 이완기 혈압 <100mmHg로 정의되는 잘 조절된 혈압을 가지고 있어야 합니다.
- 음성 임신 테스트(여성이 가임 가능성이 있는 경우).
- 아이를 낳을 가능성이 있는 남성과 여성의 경우, 연구 기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있습니다.
제외 기준:
- 임산부 또는 수유부.
- 현재 연구 제품의 다른 임상 시험에 참여하고 있는 환자.
- 치료 시작 전 30일 이내 대수술
- 치료 시작 전 14일 이내에 치료가 필요한 급성 활동성 감염(전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제)
- 알려진 인간 면역결핍 바이러스 감염
- 간 기능이 비정상인 활성 B형 또는 C형 간염 감염(즉, LFT(간 기능 검사) > 정상 상한치의 2배)
- 치료 시작 전 4개월 이내의 불안정 협심증 또는 심근경색증, 뉴욕심장협회(NYHA) Class III 또는 IV 심부전, 조절되지 않는 협심증, 심한 관상동맥 질환의 병력, 조절되지 않는 심각한 심실 부정맥, 부비동염 증후군 또는 심전도 증거 피험자가 심박 조율기가 없는 경우 급성 허혈 또는 3등급 전도 시스템 이상
- 치료 시작 전 14일 이내에 조절되지 않는 고혈압 또는 조절되지 않는 당뇨병
- a) 적절하게 치료된 기저 세포 암종, 편평 세포 피부암 또는 갑상선암; b) 자궁경부 또는 유방의 제자리 암종; c) 안정적인 전립선 특이 항원 수준을 갖는 글리슨 등급 6 이하의 전립선암; 또는 d) 방광의 국소 이행 세포 암종과 같이 외과적 절제에 의해 완치된 것으로 간주되거나 연구 기간 동안 생존에 영향을 미칠 가능성이 없는 암
- ABC294640 시작 전 14일 이내에 흉강천자가 필요한 흉수 또는 복강천자가 필요한 복수가 있는 피험자
- 연구자의 의견으로는 프로토콜 준수 또는 정보에 입각한 동의를 제공하는 피험자의 능력을 방해할 수 있는 기타 임상적으로 중요한 의학적 또는 정신과적 질병이나 상태 또는 사회적 상황
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Ib/II상
단계 Ib의 경우 단계적 확대 단계에 대해 계획된 ABC294640(Opaganib) 용량은 지속적으로 제공되는 250, 500 및 750mg BID입니다. 투여량은 공복 상태(적어도 식전 1시간 전 또는 식후 2시간 후)에서 제공됩니다. 1주기는 28일 치료입니다. II상 연구의 경우, 환자는 개별 환자에서 질병 진행 또는 견딜 수 없는 독성이 발생할 때까지 IB상 연구에서 결정된 MTD(또는 MTD에 도달하지 않은 경우 사용된 최고 용량)에서 단일 제제 ABC294640으로 치료됩니다. |
Opaganib, [3-(4-클로로페닐)-아다만탄-1-카르복실산(N-(피리딘-4-일메틸)피리딘-4-카르복스아미드) 아미드, 염산염]은 SK2 효소의 경구용 억제제입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량
기간: 6 개월
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연속 재평가 방법을 평균화하는 베이지안 모델을 사용하여 용량 제한 독성(DLT)을 기반으로 최대 허용 용량(MTD)을 결정하기 위한 opaganib의 3개 용량 - 250 mg bid, 500 mg bid 및 750 mg bid의 평가. 추정된 독성 확률은 모든 용량 중에서 목표 확률 0.33에 가장 가깝습니다.
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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3주기의 치료 후 불응성 또는 재발성 다발성 골수종 환자에서 단일 제제 Opaganib의 항종양 활성을 평가합니다.
기간: 3주기(12주) 치료 후
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안정 질병, 부분 반응, 완전 반응 또는 질병 진행.
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3주기(12주) 치료 후
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용량 제한 독성 환자 수
기간: 12 개월
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시험의 1b상 부분에서 용량 제한 독성(DLT)은 적어도 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 부작용으로 정의되었습니다. 비혈액학적 DLT는 표준 보조 조치(즉, 항구토제)로 72시간 이내에 등급 3 미만으로 감소될 수 있는 메스꺼움, 구토 및 설사와 같은 증상성 AE를 제외한 모든 등급 3 이상의 ADR(약물 부작용)로 정의됩니다. 및 지사제). 혈액학적 DLT는 다음과 같이 정의됩니다.
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12 개월
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ABC294640의 최대 농도(Cmax)
기간: 8 시간
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약물 투여 후 ABC294640의 Cmax를 결정하기 위해.
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8 시간
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Yubin Kang, MD, Duke University
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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