ABC294640 (Opaganib) w opornym na leczenie / nawrotowym szpiczaku mnogim (ABC-103)
Badanie fazy Ib/II dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności ABC294640 u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym szpiczakiem mnogim, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami proteasomu i lekami immunomodulującymi
Jest to badanie fazy Ib/II bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczego środka ABC294640, inhibitora kinazy sfingozyny 2 i desaturazy dihydroceramidowej, w opornym na leczenie lub nawrotowym szpiczaku mnogim (MM). Kohorty pacjentów z opornym lub nawracającym MM, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami proteasomu i środkami immunomodulującymi, będą otrzymywać coraz większe dawki doustnego ABC294640. Dawka początkowa dla ABC294640 będzie wynosić 250 mg bis in die (BID), o której wiadomo, że jest bezpiecznie tolerowana jako pojedynczy środek, a dawka ABC294640 zostanie zwiększona do dwóch dodatkowych kohort dawek 500 i 750 mg BID przy użyciu ciągłego modelu Bayesa metoda ponownej oceny (BMA-CRM) w celu ustalenia dawki. Oczekuje się, że 18 pacjentów zostanie wykorzystanych do określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) dla ABC294640 w opornym lub nawrotowym MM. Maksymalnie 56 dodatkowych pacjentów będzie leczonych w fazie II części badania przy MTD lub maksymalnej dawce stosowanej w fazie I, z tymczasowymi zasadami wstrzymania z powodu daremności.
Ocena farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) ABC294640 zostanie przeprowadzona w 1. dniu cyklu 1. Biopsja szpiku kostnego zostanie wykonana przed rozpoczęciem ABC294640, pod koniec cyklu nr 3 i pod koniec cyklu nr 6 . Oprócz elektroforezy białek surowicy (SPEP), elektroforezy białek moczu (UPEP) i pomiaru wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, zostaną przeprowadzone badania korelacyjne w celu zmierzenia aktywności kinazy sfingozyny 2 (SK2), metabolitów sfingozyny i dodatkowych biomarkerów w komórkach szpiczaka CD138+.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Cele fazy 1b:
Główne cele • Ocena bezpieczeństwa i określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) pojedynczego czynnika ABC294640 u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym szpiczakiem mnogim (MM), którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami proteasomu i lekami immunomodulującymi.
Cele drugorzędne
- Ocena działania przeciwnowotworowego pojedynczego środka ABC294640 u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym MM po 3 cyklach leczenia.
- Określenie farmakokinetyki ABC294640 po podaniu leku.
- Opisanie wpływu ABC294640 na poziomy sfingozyno-1-fosforanu i IL-6 (interleukiny - 6) w osoczu u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym MM.
- Ocena markerów farmakodynamicznych (poziom lub aktywność mRNA SK2 (wiadomościowy kwas rybonukleinowy), metabolity sfingolipidów, c-Myc, Mcl-1 i pS6) w komórkach szpiczaka szpiczaka CD138+.
Cele fazy 2:
Główne cele
• Ocena ogólnego wskaźnika odpowiedzi na leczenie i całkowitego przeżycia u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie MM leczonych pojedynczym lekiem ABC294640.
Cele drugorzędne
- Ocena odpowiedzi na leczenie ABC294640 u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym MM po 3 cyklach leczenia.
- Określenie, czy markery farmakodynamiczne (mRNA lub aktywność SK2, metabolity sfingolipidów, c-Myc, Mcl-1 i pS6) w komórkach szpiczaka CD138+ szpiku kostnego przewidują odpowiedź guza na leczenie ABC294640.
Przewidywane dawki ABC294640 dla fazy eskalacji to: 250, 500 i 750 mg dwa razy na dobę doustnie w sposób ciągły, jak określono w badaniu pojedynczego środka dla ABC294640. Dawka zostanie podana na czczo (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku). Każdy cykl leczenia trwa 28 dni.
Pacjenci będą monitorowani pod kątem bezpieczeństwa i efektów farmakodynamicznych co tydzień w cyklu 1, co dwa tygodnie w cyklach 2-4 i co miesiąc w kolejnych cyklach.
Odpowiedź na leczenie szpiczaka zostanie oceniona w następujący sposób:
- Elektroforeza białek surowicy (SPEP), elektroforeza białek moczu (UPEP) i łańcuchy lekkie wolne od surowicy przed każdym cyklem.
- Badanie szkieletu podczas badania przesiewowego, następnie co roku lub pod koniec badania, jeśli badanie kończy się przed rocznicą.
- Biopsja szpiku kostnego i aspiraty w ostatnim dniu cyklu nr 3 i cyklu nr 6 (± 7 dni).
W fazie II badania pacjenci będą leczeni pojedynczym środkiem ABC294640 przy MTD określonej na podstawie badania fazy Ib (lub najwyższej zastosowanej dawki, jeśli nie zostanie osiągnięta MTD) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27705
- Duke University Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent musi mieć rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego, nawrotowego lub opornego na wcześniejsze leczenie inhibitorem proteasomu (bortezomib lub karfilzomib) oraz lekiem immunomodulującym (talidomid, lenalidomid lub pomalidomid).
Mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej jedno z poniższych:
- Białko monoklonalne (M) w surowicy ≥1,0 g/dl za pomocą elektroforezy białek
- >200 mg białka M w moczu podczas 24-godzinnej elektroforezy
- Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dl ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny w surowicy kappa do lambda
- Monoklonalna plazmocytoza szpiku kostnego ≥30%
- Dobrowolnie podpisany i opatrzony datą instytucjonalny komitet odwoławczy (IRB) zatwierdził formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi.
- Odstęp czasowy od ostatniej ogólnoustrojowej chemioterapii (z wyłączeniem małej dawki deksametazonu) dłuższy niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem ABC294640. Pacjenci otrzymujący dużą dawkę deksametazonu, zdefiniowaną jako 40 mg deksametazonu dziennie przez 4 dni, będą potrzebować wypłukiwania przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem ABC294640
- 18 lat lub więcej.
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
Dopuszczalna czynność wątroby:
- Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (poziom wyjściowy 1. stopnia wg CTCAE)
- AspAT (aminotransferaza) (SGOT), ALT (aminotransferaza alaninowa) (SGPT) ≤ 5 x GGN (poziom wyjściowy 2. stopnia wg CTCAE)
- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 XULN (1,5-krotność górnej granicy normy) (poziom wyjściowy 1. stopnia wg CTCAE)
Akceptowalny stan hematologiczny (z lub bez wspomagania transfuzją):
- Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 komórek/mm3,
- Liczba płytek krwi ≥50 000 (plt/mm3),
- Hemoglobina ≥9 g/dl.
- Analiza moczu: brak istotnych klinicznie nieprawidłowości.
- PT (częściowa tromboplastyna) i PTT (czas częściowej tromboplastyny) ≤ 1,5 X GGN po wyrównaniu niedoborów żywieniowych, które mogą przyczynić się do wydłużenia PT/PTT.
- Zgodnie z ustaleniami prowadzącego badanie, pacjent musi mieć dobrze kontrolowane ciśnienie krwi, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi <150 mmHg (milimetr słupa rtęci) i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg dla większości pomiarów.
- Negatywny test ciążowy (jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym).
- W przypadku mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym chęć stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas badania.
Kryteria wyłączenia:
- Kobiety w ciąży lub karmiące.
- Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym badanego produktu.
- Duża operacja w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia
- Ostra aktywna infekcja wymagająca leczenia (ogólnoustrojowe antybiotyki, leki przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
- Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności
- Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C z nieprawidłową czynnością wątroby (tj. LFT (test czynności wątroby) > 2 x górna granica normy)
- Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 4 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niekontrolowana dusznica bolesna, ciężka choroba wieńcowa w wywiadzie, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego, zespół chorego węzła zatokowego lub dowody elektrokardiograficzne ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości układu przewodzenia Stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca
- Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub niekontrolowana cukrzyca w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
- Nowotwór niehematologiczny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka tarczycy; b) rak in situ szyjki macicy lub piersi; c) rak gruczołu krokowego stopnia 6. lub mniejszego w skali Gleasona ze stabilnym poziomem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego; lub d) rak uznany za wyleczony przez resekcję chirurgiczną lub mało prawdopodobny wpływ na przeżycie podczas trwania badania, taki jak zlokalizowany rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego
- Pacjenci z wysiękiem opłucnowym wymagającym torakocentezy lub wodobrzuszem wymagającym paracentezy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem ABC294640
- Wszelkie inne istotne klinicznie choroby lub stany medyczne lub psychiczne lub sytuacja społeczna, które w opinii badacza mogą zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność osoby badanej do wyrażenia świadomej zgody
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Faza Ib/II
Dla fazy Ib planowane dawki ABC294640 (Opaganib) dla fazy eskalacji to: 250, 500 i 750 mg BID podawane w sposób ciągły. Dawka zostanie podana na czczo (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku). Jeden cykl to 28 dni kuracji. W badaniu fazy II pacjenci będą leczeni pojedynczym środkiem ABC294640 przy MTD określonej na podstawie badania fazy IB (lub w najwyższej stosowanej dawce, jeśli MTD nie zostanie osiągnięta) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności u danego pacjenta. |
Opaganib, chlorowodorek kwasu [3-(4-chlorofenylo)-adamantano-1-karboksylowego (N-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyno-4-karboksyamido)amidu] jest dostępnym po podaniu doustnym inhibitorem enzymu SK2.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Ocena trzech dawek opaganibu – 250 mg dwa razy na dobę, 500 mg dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) na podstawie toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) przy użyciu metody ciągłej ponownej oceny uśredniania modelu bayesowskiego i jest to dawka, przy której oszacowane prawdopodobieństwo toksyczności jest najbliższe docelowemu prawdopodobieństwu 0,33 wśród wszystkich dawek.
|
6 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena działania przeciwnowotworowego opaganibu stosowanego w monoterapii u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym szpiczakiem mnogim po 3 cyklach leczenia.
Ramy czasowe: Po 3 cyklach (12 tygodni) kuracji
|
Stabilizacja choroby, częściowa odpowiedź, całkowita odpowiedź lub progresja choroby.
|
Po 3 cyklach (12 tygodni) kuracji
|
|
Liczba pacjentów z toksycznością ograniczającą dawkę
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
W fazie 1b badania toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) zdefiniowano jako zdarzenie niepożądane, co najmniej prawdopodobnie związane z badanym lekiem: Niehematologiczną DLT definiuje się jako każde działanie niepożądane stopnia 3. lub wyższego (niepożądana reakcja na lek), z wyjątkiem objawowych zdarzeń niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i biegunka, które można zmniejszyć do stopnia poniżej 3. w ciągu 72 godzin za pomocą standardowych środków wspomagających (tj. i przeciwbiegunkowe). Hematologiczna DLT jest zdefiniowana jako
|
12 miesięcy
|
|
Maksymalne stężenie (Cmax) ABC294640
Ramy czasowe: 8 godzin
|
Określenie Cmax ABC294640 po podaniu leku.
|
8 godzin
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Yubin Kang, MD, Duke University
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu krążenia
- Choroby naczyniowe
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Choroby hematologiczne
- Zaburzenia krwotoczne
- Zaburzenia hemostatyczne
- Paraproteinemie
- Zaburzenia białek krwi
- Szpiczak mnogi
- Nowotwory, komórki plazmatyczne
Inne numery identyfikacyjne badania
- Pro00062304
- 1R44CA199767-01 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .