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小児/青年における急性骨髄性白血病の地固め療法としてのNK細胞

2020年10月1日 更新者：Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

小児および青年における急性骨髄性白血病の地固め療法としてのNK細胞注入

この研究の主な目的は、細胞学的寛解を伴う小児患者における急性骨髄性白血病の地固め療法として、ナチュラル キラー (NK) 細胞を接種することの抗再発予防活性を評価することです。 含まれる患者は再発のリスクが中程度であり、同種造血幹細胞移植の適応はありません。

標準的な導入および強化化学療法治療の後、患者は5日間のフルダラビンを受け取り、最小残存病変を殺してNK細胞拒絶を防ぎます. 2 つの異なる NK 細胞注入は、1 週間以内に実行されます (0 日目と 7 日目)。 インターロイキン 2 (IL-2) は、NK 細胞の細胞傷害活性を高めるために投与されます。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

仮説：

NK細胞は癌細胞に対する自然な防御です。 したがって、血縁ドナーからの適合性 NK 細胞を補充することで、急性骨髄性白血病患者の残存化学療法抵抗性細胞を排除する可能性が高まる可能性があります。

説明：

NK細胞は、患者の遺伝子コードと部分的に一致するHLAと呼ばれる特定の遺伝子コードを血中に持っている互換性のある家族から提供され、拒絶反応の可能性を減らします. インターロイキン-2 は、効果を向上させるために NK 細胞治療中に同時投与されます。

方法論:

患者が最初の NK 細胞注入を受ける日を 0 日と呼びます。その前の日をマイナス日 (-D) と呼びます。 逆に、NK細胞注入後の日数をプラス日（+D）と呼びます。

研究管理

  • 急性骨髄性白血病（AML）に対する標準的な化学療法治療と血液学的正常レベルの回復の後、患者は60mg / kgのシクロホスファミド（-6日目）と毎日5回の静脈内サイクル25mg / m2の化学療法フルダラビン（日 - 5、-4、-3、-2、-1)。
  • デイ 0 は、フルダラビン治療終了後 24 時間から 48 時間で確定します。 NK細胞は2回（0日目と7日目）静脈内投与されます。 NK 細胞の最初の投与量 (0 日目) には、免疫表現型 NK (CD3-CD56+) を持つ最大 5x10^7 細胞/kg が含まれます。 最初の NK 注射後に治療に関連する毒性がない場合、2 回目の投与量は高くなる可能性があります (最大 5x10^8 細胞/kg)。 いずれの場合も、免疫表現型 T (CD56-CD3+) の 1x10^6 細胞/kg 以下を投与します。
  • 0 日目から、IL-2 1x10^6 UI/m2 を週 3 回、2 週間皮下投与します。

研究訪問

治療の前後に骨髄吸引液を分析して、ＮＫ注射の少なくとも１ヶ月後に最小残留疾患（細胞学、細胞計測および／または分子研究）を評価する。 客観的な回答率は、少なくとも年に 1 回再評価されます。

治療開始前：

  • 誕生日、性別、個人の病歴が記録されます
  • バイタルサイン（体温、心拍数、呼吸数など）の測定を含む身体検査
  • 血液および尿検査
  • 基礎疾患を評価するための骨髄穿刺

訪問のたびに

  • 身体検査とバイタルサインが記録されます
  • 有害事象フォーム
  • その他の併用薬

NK治療後

  • +30、+60、+90、+180、+270、+360、+480、+600、+720、+900、+1080日に11回の訪問となり、血液と尿の検査とランスキー/カルノフスキーが含まれます規模。
  • さらに、+30、+360、+720、および +1080 日に骨髄吸引を行い、再発を評価します。

調査期間:

32か月の募集期間中に最大35人のAML患者が研究に含まれ、36か月の患者追跡が行われます。 研究の最長期間は6年間です。

研究の種類

介入

入学 (実際)

7

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • スペイン
      • Badajoz、スペイン、06010
        • Hospital Materno Infantil de Badajoz
      • Madrid、スペイン、28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid、スペイン、28046
        • Hospital Universitario La Paz
      • Murcia、スペイン、30120
        • Hospital de la Arrixaca
      • Málaga、スペイン、29011
        • Hospital Materno-Infantil de Malaga
    • Vizcaya
      • Barakaldo、Vizcaya、スペイン、48903
        • Hospital Universitario de Cruces

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

21年歳未満 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. -年齢0〜21歳の患者で、最初の細胞学的寛解でAMLと診断され、導入および強化化学療法フェーズを完了し、同種造血幹細胞移植（HSCT）の基準がない患者。高リスクの細胞遺伝学的異常がないこと。
  2. Karnofsky または Lansky パフォーマンス スケール (PS) > 60%
  3. -国立がん研究所の基準による軽度から中等度（<4）の臓器機能障害（肝臓、腎臓、呼吸器）（NCI CTCAE v4）。
  4. 左心室駆出率 > 39%
  5. -最初の研究介入の前に自発的にインフォームドコンセントに署名した成人被験者。
  6. -代表者/法定後見人が自発的にインフォームドコンセントに署名した未成年の被験者 最初の研究介入の前に。
  7. 未成年者（12～17歳）の場合は、法定後見人の同意に加え、お子様の同意を得るものとします。
  8. -出産の可能性のある女性は、包含時に妊娠検査が陰性でなければならず、非常に効果的な避妊方法（横隔膜と殺精子剤または男性用コンドームと殺精子剤、経口避妊薬と避妊インプラントの2番目の方法の組み合わせ、注射可能な避妊薬、永久的な子宮内避妊器具）を使用することに同意する必要があります。 、性的禁欲または精管切除術のパートナー）研究に参加している間、および最後の訪問から30日後。
  9. ハプロ同一性ドナーの存在

除外基準:

  1. 治療コンプライアンスが不十分な病歴のある患者

  2. -心理社会的評価の後、手順に適さないとして打ち切られた患者：

    • 研究への適切な参加を妨げる社会的状況。
    • 専門家による支援を必要とする、PTSD、恐怖症、妄想、精神病などの病気に続発する感情的または心理的な問題を抱えている患者。
    • 患者の健康への家族の関与の評価。
    • 治験に関する情報を理解できない。
  3. -国立がん研究所の基準による重度の（4）臓器機能障害（肝臓、腎臓、呼吸器）（NCI CTCAE v4）。
  4. それらは、それぞれのデータシートに示されている禁忌、相互作用、使用上の注意、および減量を考慮する必要があります。
  5. 90日以内に他の治験薬を投与された被験者 包含前

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ナチュラル キラー (NK) 細胞 + 化学療法
-6日目から、60mg/Kgのシクロホスファミドを静脈から投与する。 -5 日目から -1 日目にフルダラビンを 25 mg/m2 で静脈内投与。 化学療法が完了してから24〜48時間後に、NK細胞注入が注射されます（0日目）。 7日目に、2回目のNK細胞注入が投与されます。 最初の注入は 5x10^7/kg の NK CD3-CD56+ NK 細胞で構成されています。 2 回目の NK 細胞注入には、治療に関連する毒性が発生しなかった場合、最大 5x10^8 個の CD3-CD56+ 細胞が含まれます。 最初の NK 注入後、皮下 IL-2 (1x10^6 UI/m2) を週 3 回、2 週間投与します。
薬：シクロホスファミド
-6日目に静脈から60mg/kg
薬：フルダラビン
25mg/m2を毎日-5～-1日に静脈内投与
手順：NK細胞注入
  • 最初の同種ハプロ同一性ＮＫ細胞 ｉｖ． 注入: 5x10e7/kg、NK CD3-CD56+ 免疫表現型、化学療法の 24 ～ 48 時間後
  • 第２の同種ハプロ同一性ＮＫ細胞 ｉｖ． 注入: 最大 5x10e8/kg、NK CD3-CD56+ 免疫表現型、最初の注入から 7 日後。
薬：IL-2
最初の NK 注入 (0 日目) から 2 週間、1x10^6 UI/m2 を週 3 回
他の名前：
  • プロロイキン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
同種ハプロ同一NK細胞注入後の無再発率
時間枠：1ヶ月無再発率
臨床ガイドラインに従った無再発率。 NK 細胞注入の 1 か月後の骨細吸引物は、細胞形態学的基準および最小残留疾患 (サイトメトリーまたはリアルタイム PCR) について評価されます。 同じ診断マーカー、新しいマーカー、または混合した骨髄性芽球骨髄の存在として定義される再発。 細胞学的分析から、細胞遺伝学的変化の有無にかかわらず、サイトメトリー（0.01％）および/または分子レベル（0.0001％）による芽球または最小残存病変の25％が診断時に存在します。
1ヶ月無再発率
同種ハプロ同一NK細胞注入後の無再発率
時間枠：1年無再発率
臨床ガイドラインに従った無再発率。 NK細胞注入の1か月後、および3年間のフォローアップ中に少なくとも年に1回、骨の狭い吸引物が、細胞形態学的基準および最小残留疾患（サイトメトリーまたはリアルタイムPCR）について評価されます。 同じ診断マーカー、新しいマーカー、または混合した骨髄性芽球骨髄の存在として定義される再発。 細胞学的分析から、細胞遺伝学的変化の有無にかかわらず、サイトメトリー（0.01％）および/または分子レベル（0.0001％）による芽球または最小残存病変の25％が診断時に存在します。
1年無再発率
同種ハプロ同一NK細胞注入後の無再発率
時間枠：2年無再発率
臨床ガイドラインに従った無再発率。 NK細胞注入の1か月後、および3年間のフォローアップ中に少なくとも年に1回、骨の狭い吸引物が、細胞形態学的基準および最小残留疾患（サイトメトリーまたはリアルタイムPCR）について評価されます。 同じ診断マーカー、新しいマーカー、または混合した骨髄性芽球骨髄の存在として定義される再発。 細胞学的分析から、細胞遺伝学的変化の有無にかかわらず、サイトメトリー（0.01％）および/または分子レベル（0.0001％）による芽球または最小残存病変の25％が診断時に存在します。
2年無再発率
同種ハプロ同一NK細胞注入後の無再発率
時間枠：3年無再発率
臨床ガイドラインに従った無再発率。 NK細胞注入の1か月後、および3年間のフォローアップ中に少なくとも年に1回、骨の狭い吸引物が、細胞形態学的基準および最小残留疾患（サイトメトリーまたはリアルタイムPCR）について評価されます。 同じ診断マーカー、新しいマーカー、または混合した骨髄性芽球骨髄の存在として定義される再発。 細胞学的分析から、細胞遺伝学的変化の有無にかかわらず、サイトメトリー（0.01％）および/または分子レベル（0.0001％）による芽球または最小残存病変の25％が診断時に存在します。
3年無再発率

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
特に関心のある有害事象：投与の問題、感染症、免疫学的/アレルギー/毒性反応、および付随する薬物相互作用。
時間枠：3年
すべての有害事象（AE）が監視されます。 特に関心のある AE: 投与の問題、感染症、免疫学的/アレルギー/毒性反応、および付随する薬物相互作用。 AE は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTC) v4.0 基準または MedDRA 分類 (軽度、中等度、重度または生命を脅かす) に従って分類されます。
3年
SS-PCRによるドナー表現型の評価
時間枠：3年
ドナーの HLA 表現型は、SS-PCR によって決定されます。 目的は、ドナーとレシピエントの間の KIR リガンドの不一致を特定して、より良い応答を達成することです。 理想的には、KIR リガンド不一致のレシピエント ドナー ペア (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478) を選択します。
3年
SS-PCR による患者の HLA 表現型の評価
時間枠：3年
患者のHLA表現型は、SS-PCRによって決定されます。 目的は、ドナーとレシピエントの間の KIR リガンドの不一致を特定して、より良い応答を達成することです。 理想的には、KIR リガンド不一致のレシピエント ドナー ペア (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341478) を選択します。
3年
PCRによるドナーKIRハプロタイプの評価
時間枠：3年
目的は、活性化する KIR と B ハプロタイプ (cen B) を PCR で特定することです。 理想的には、B ハプロタイプのドナーを選択します (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20581313)
3年
PCRまたはフローサイトメトリーによるNK注入後の造血キメリズムの分析
時間枠：3年
PCR またはフローサイトメトリーによる NK 細胞注入後のキメリズム: NK の生存と拡大、および臨床転帰と相関させる (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772158)。
3年
NK細胞の活性化受容体（MICA、MICBおよびULBP）または抑制性受容体（HLA-1）のリガンド発現
時間枠：3年
ＮＫ細胞の活性化受容体（ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢおよびＵＬＢＰ）または抑制性受容体（ＨＬＡ－１）のリガンド発現は、マルチパラメトリックフローサイトメトリーによって決定され、治療の有効性および安全性を予測するための主な変数を決定する。
3年
NK細胞傷害活性
時間枠：3年
白血病芽球に対するインビトロでの同種ＮＫ細胞毒性活性は、リアルタイムのＥｕｒ－ＴＤＡ蛍光によって実施される（Ｂｌｏｍｂｅｒｇら． J Immunol Methods 1986)。
3年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

協力者

Fundación Mutua Madrileña
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain

捜査官

  • スタディチェア：Antonio Pérez Martínez, MD, PhD.、aperezmartinez@salud.madrid.org

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2016年5月1日

一次修了 (実際)

2020年8月1日

研究の完了 (実際)

2020年8月1日

試験登録日

最初に提出

2016年4月4日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年5月3日

最初の投稿 (見積もり)

2016年5月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年10月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年10月1日

最終確認日

2020年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NKCell_LMA_2015
  • 2015-001901-15 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

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